Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące przedklinicznych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania sunitynibu, zebrane na podstawie badań prowadzonych na modelach zwierzęcych oraz w warunkach laboratoryjnych. Dane te stanowią istotne uzupełnienie wiedzy o profilu bezpieczeństwa leku Sunitinib Glenmark.¹

Toksyczność po podawaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, trwających do 9 miesięcy, przeprowadzonych na szczurach i małpach, określono główne narządy docelowe, na które wpływa sunitynib. Obserwowane zmiany dotyczyły przede wszystkim:²

• Przewodu pokarmowego – wymioty i biegunki obserwowane u małp
• Nadnerczy – przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, z martwicą i następującym po niej włóknieniem u szczurów
• Układu limfatycznego i krwiotwórczego – zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego i zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Trzustki (część zewnątrzwydzielnicza) – degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianek – przerost gronek
• Stawów – zgrubienie płytki wzrostu
• Układu rozrodczego – zanik macicy i zaburzenia rozwoju pęcherzyków jajnikowych

Wszystkie te efekty wystąpiły przy klinicznie istotnych stężeniach sunitynibu w osoczu. Dodatkowo zaobserwowano działania, które obejmowały:³

• Wydłużenie odstępu QTc w badaniach elektrokardiograficznych
• Obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)
• Zanik kanalików jądrowych
• Rozrost komórek mezangium w nerkach
• Krwotoki z przewodu pokarmowego i błony śluzowej jamy ustnej
• Przerost komórek płata przedniego przysadki

Istotne jest podkreślenie, że zmiany zaobserwowane w macicy (zanik błony śluzowej) oraz płytce wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) były najprawdopodobniej związane z farmakologicznym działaniem sunitynibu. Co ważne, większość opisanych zmian była odwracalna po upływie 2-6 tygodni od zakończenia leczenia.⁴

Potencjał genotoksyczny

Potencjał genotoksyczny sunitynibu został gruntownie oceniony zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Uzyskane wyniki wskazują, że:⁵

• Sunitynib nie wykazał właściwości mutagennych w badaniach na bakteriach z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro
• Obserwowano natomiast poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno po aktywacji metabolicznej, jak i bez niej
• Nie wykazywał działania klastogennego w szczurzym szpiku kostnym in vivo

Należy zaznaczyć, że nie oceniano potencjalnego działania genotoksycznego głównego czynnego metabolitu sunitynibu.⁶

Potencjał rakotwórczy

Potencjał rakotwórczy sunitynibu badano w kilku modelach zwierzęcych, w tym na myszach transgenicznych rasH2 oraz szczurach.⁷

Badania na myszach transgenicznych

W jednomiesięcznym badaniu na myszach transgenicznych rasH2, którym podawano doustnie sunitynib w dawkach 0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc. na dobę, zaobserwowano raka i rozrost gruczołów Brunnera dwunastnicy po zastosowaniu największej badanej dawki (200 mg/kg mc. na dobę).⁸

W sześciomiesięcznym badaniu rakotwórczości na myszach transgenicznych rasH2, które otrzymywały doustne dawki 0, 8, 25, 75 (dawka zmniejszona do 50) mg/kg mc. na dobę, obserwowano:⁹

• Przypadki raka żołądka i dwunastnicy
• Zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego
• Hiperplazję błony śluzowej żołądka

Te zmiany występowały przy dawkach ≥25 mg/kg mc. na dobę po 1 miesiącu lub 6 miesiącach leczenia, co odpowiada ekspozycji ≥7,3 razy większej niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową (RDD).¹⁰

Badanie na szczurach

W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach, którym podawano dawki 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc. na dobę w 28-dniowych cyklach z następującą 7-dniową przerwą, zaobserwowano:^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD).”>11}

• Wzrost częstości występowania guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po zastosowaniu leku w dawce 3 mg/kg mc. na dobę przez ponad rok (ekspozycja ≥7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD)
• Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy po dawce ≥1 mg/kg mc. na dobę u samic szczurów (ekspozycja ≥0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD)
• Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów (ekspozycja ≥7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD)
• Wyraźny rozrost komórek błony śluzowej gruczołowej części żołądka po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów (ekspozycja ≥7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD)

Należy podkreślić, że znaczenie wyników dotyczących występowania nowotworów u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów w badaniach rakotwórczości sunitynibu dla ludzi nie zostało jeszcze w pełni ustalone.¹²

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Przeprowadzono kompleksowe badania wpływu sunitynibu na rozrodczość oraz rozwój płodów i potomstwa u różnych gatunków zwierząt.¹³

Wpływ na płodność

W bezpośrednich badaniach toksycznego wpływu na rozród szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność samców lub samic. Jednakże w badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych przeprowadzonych na szczurach i małpach zaobserwowano:¹⁴

• Wpływ na płodność samic:
  • Atrezja pęcherzyków
  • Zwyrodnienie ciałek żółtych
  • Zmiany błony śluzowej macicy
  • Zmniejszenie masy macicy i jajników

  Efekty te wystąpiły po klinicznie istotnej ekspozycji ogólnoustrojowej.

• Wpływ na płodność samców u szczurów:
  • Zanik kanalików jąder
  • Zmniejszenie liczby plemników w najądrzach
  • Zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

  Te zmiany obserwowano przy ekspozycji osoczowej 25 razy większej niż ekspozycja ogólnoustrojowa u ludzi.¹⁵

Wpływ na embriotoksyczność i teratogenność

Badania na szczurach wykazały następujące efekty:¹⁶

• Śmiertelność zarodków i płodów przejawiająca się:
  • Istotnym zmniejszeniem liczby żywych płodów
  • Zwiększoną liczbą resorpcji
  • Wzrostem liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
  • Całkowitą utratą miotów u 8 z 28 samic ciężarnych

  Efekty te wystąpiły przy ekspozycji w osoczu 5,5 razy większej niż ekspozycja ogólnoustrojowa u ludzi.

W przypadku królików zaobserwowano:¹⁷

• Zmniejszenie masy macicy samic ciężarnych
• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększenie liczby resorpcji
• Wzrost liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratę miotów u 4 z 6 samic ciężarnych

Te zmiany wystąpiły przy ekspozycji w osoczu 3 razy większej niż ekspozycja ogólnoustrojowa u ludzi.¹⁸

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥5 mg/kg mc. na dobę powodowało zmiany rozwojowe, polegające na zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych szkieletu płodu, charakteryzujących się przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych. Efekty te obserwowano przy ekspozycji w osoczu 5,5 razy większej niż ekspozycja ogólnoustrojowa u ludzi.¹⁹

U królików wpływ na rozwój przejawiał się:²⁰

• Zwiększeniem częstości występowania rozszczepu wargi po ekspozycji w osoczu w przybliżeniu odpowiadającej ekspozycji obserwowanej w warunkach klinicznych u ludzi
• Występowaniem rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia po ekspozycji w osoczu 2,7 razy większej niż ekspozycja ogólnoustrojowa u ludzi

Rozwój pre- i postnatalny

W badaniu oceniającym pre- i postnatalny rozwój potomstwa u szczurów, którym podawano sunitynib w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc. na dobę, zaobserwowano:²¹

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po zastosowaniu dawki ≥1 mg/kg mc. na dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc. na dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozwój po dawce 1 mg/kg mc. na dobę (przybliżona ekspozycja ≥0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących RDD)²²

Podsumowanie danych przedklinicznych