Właściwości farmakodynamiczne leku Sunitinib Glenmark

Sunitinib Glenmark należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EX01. Lek jest dostępny w postaci kapsułek twardych o zawartości 12,5 mg, 25 mg lub 50 mg sunitynibu – substancji czynnej o szerokim spektrum działania przeciwnowotworowego.¹

Mechanizm działania

Sunitynib działa poprzez hamowanie licznych receptorów kinazy tyrozynowej (RTK), które odgrywają kluczową rolę w procesach związanych ze wzrostem nowotworów, neoangiogenezą oraz powstawaniem przerzutów nowotworowych. Badania wykazały, że sunitynib jest inhibitorem następujących receptorów:²

• Receptory płytkowego czynnika wzrostu (PDGFRα i PDGFRβ) – odpowiedzialne za proliferację komórek nowotworowych
• Receptory czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3) – kluczowe dla angiogenezy nowotworowej
• Receptory czynnika komórek pnia (KIT) – istotne w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST)
• Kinaza tyrozynowa podobna do Fms-3 (FLT3) – związana z procesami proliferacji komórek
• Receptory czynnika stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R) – uczestniczące w regulacji funkcji komórek układu odpornościowego
• Receptory glejopochodnego czynnika neurotroficznego (RET) – związane z rozwojem niektórych nowotworów

Warto podkreślić, że w testach biochemicznych i komórkowych główny metabolit sunitynibu wykazuje siłę działania porównywalną do substancji macierzystej.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna oraz profil bezpieczeństwa sunitynibu zostały szczegółowo zbadane w trzech głównych obszarach terapeutycznych:⁴

1. Leczenie pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) opornych na imatynib lub nietolerujących imatynibu
2. Leczenie pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC)
3. Leczenie pacjentów z nieoperacyjnymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki (pNET)

Do oceny skuteczności terapeutycznej zastosowano następujące parametry kliniczne w zależności od jednostki chorobowej:⁵

• W przypadku GIST: czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) oraz wydłużenie czasu przeżycia całkowitego
• W przypadku MRCC: czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) oraz wskaźniki obiektywnych odpowiedzi (ORR) zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i u tych z opornością na cytokiny
• W przypadku pNET: czas przeżycia bez progresji choroby (PFS)

Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST)

Skuteczność sunitynibu w leczeniu GIST została potwierdzona w dwóch kluczowych badaniach klinicznych:⁶

Badanie fazy I – wstępne badanie otwarte z eskalacją dawki

Przeprowadzono je u pacjentów z GIST po niepowodzeniu leczenia imatynibem (mediana maksymalnej dawki dobowej imatynibu wynosiła 800 mg). W tym badaniu uczestniczyło 97 pacjentów otrzymujących różne dawki sunitynibu według różnych schematów terapii. Spośród nich 55 pacjentów otrzymywało zalecaną dawkę 50 mg według schematu: 4 tygodnie przyjmowania leku, następnie 2 tygodnie przerwy (schemat 4/2).⁷

W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) wynosiła 34,0 tygodnie (95% CI: 22,0-46,0), co wskazuje na znaczącą aktywność przeciwnowotworową sunitynibu u pacjentów z GIST opornych na imatynib.⁸

Badanie fazy III – randomizowane, kontrolowane placebo

Przeprowadzono randomizowane, kontrolowane placebo badanie fazy III z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, oceniające skuteczność sunitynibu u pacjentów z GIST, którzy nie tolerowali leczenia imatynibem lub u których wystąpiła progresja choroby podczas lub po zakończeniu terapii imatynibem (mediana maksymalnej dawki dobowej imatynibu wynosiła 800 mg).⁹

W badaniu uczestniczyło 312 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni (w stosunku 2:1) do grup otrzymujących odpowiednio sunitynib w dawce 50 mg lub placebo doustnie raz na dobę, według schematu 4/2. Leczenie kontynuowano do momentu wystąpienia progresji choroby lub wycofania pacjenta z badania z innego powodu. Ostatecznie 207 pacjentów otrzymywało sunitynib, a 105 pacjentów otrzymywało placebo.¹⁰

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP), definiowany jako czas od randomizacji do pierwszego potwierdzenia obiektywnej progresji nowotworu.¹¹

Wyniki analizy okresowej wykazały, że:¹²

• Mediana TTP w grupie leczonej sunitynibem wynosiła:
  • 28,9 tygodnia (95% CI: 21,3-34,1 tygodnia) w ocenie badacza
  • 27,3 tygodnia (95% CI: 16,0-32,1 tygodnia) w ocenie niezależnej Komisji Weryfikującej
• Mediana TTP w grupie placebo wynosiła:
  • 5,1 tygodnia (95% CI: 4,4-10,1 tygodnia) w ocenie badacza
  • 6,4 tygodnia (95% CI: 4,4-10,0 tygodnia) w ocenie niezależnej Komisji Weryfikującej

Różnica w czasie do wystąpienia progresji między grupami była statystycznie istotna i jednoznacznie wskazywała na przewagę sunitynibu. Dodatkowo analiza przeżycia całkowitego (OS) również statystycznie wskazywała na przewagę sunitynibu [iloraz ryzyka (HR): 0,491; (95% CI: 0,290-0,831)]. Ryzyko zgonu było dwukrotnie wyższe u pacjentów z grupy placebo w porównaniu do grupy leczonej sunitynibem.¹³

Po przeprowadzeniu analizy okresowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania, zgodnie z zaleceniem niezależnej Komisji ds. Monitorowania Danych i Bezpieczeństwa (Data and Safety Monitoring Board; DSMB), badanie zostało odkodowane, a pacjentom z grupy placebo zaproponowano leczenie sunitynibem w otwartej fazie badania.¹⁴

W fazie otwartej badania sunitynib otrzymało w sumie 255 pacjentów, w tym 99 pacjentów, którzy pierwotnie byli przydzieleni do grupy placebo. Analizy przeprowadzone w fazie otwartej badania potwierdziły wyniki uzyskane podczas analizy okresowej.¹⁵