Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Sunitynibu Glenmark

Przestrzeganie specjalnych ostrzeżeń oraz środków ostrożności podczas leczenia sunitynibem jest kluczowe dla zapewnienia bezpieczeństwa pacjenta i skuteczności terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące najważniejszych zagrożeń oraz zaleceń w zakresie monitorowania i postępowania terapeutycznego podczas stosowania produktu leczniczego Sunitinib Glenmark.¹

Interakcje z induktorami i inhibitorami CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów cytochromu CYP3A4, ponieważ może to powodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu, co może negatywnie wpłynąć na skuteczność leczenia. Podobnie, jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 nie jest zalecane ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia sunitynibu w osoczu, co może nasilić działania niepożądane.²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Podczas terapii sunitynibem mogą wystąpić różnorodne reakcje skórne. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia odbarwienia włosów lub skóry. Do innych potencjalnych objawów dermatologicznych zalicza się: suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypkę na dłoniach i podeszwach stóp. Reakcje te są zwykle odwracalne i zazwyczaj nie wymagają przerwania leczenia.³

Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych takich jak:

• Piodermia zgorzelinowa
• Rumień wielopostaciowy (EM)
• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Martwicze toksyczne oddzielanie się naskórka (TEN)

Niektóre z tych reakcji mogą prowadzić do zgonu. W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna, często z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych), należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. Jeśli rozpoznanie SJS lub TEN zostanie potwierdzone, nie wolno wznawiać leczenia.⁴

W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w zmniejszonej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej. Niektórzy z tych pacjentów otrzymywali równocześnie kortykosteroidy lub leki przeciwhistaminowe.⁵

Krwotoki i krwawienia z guza

W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru porejestracyjnego odnotowano zdarzenia krwotoczne, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. Zgłaszane krwotoki obejmowały krwawienia z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz krwotoki śródmózgowe.⁶

Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie przedmiotowe. Najczęstszym zdarzeniem krwotocznym był krwotok z nosa, występujący u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których rozwinęły się zdarzenia krwotoczne. Chociaż niektóre przypadki krwotoków z nosa były ciężkie, rzadko prowadziły do zgonu.⁷

Zgłaszano przypadki krwawienia z guza, czasami związane z martwicą nowotworu, które mogą występować nagle. W przypadku guzów płuc, mogą one przybierać postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki krwotoku płucnego u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (MRCC), nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) i rakiem płuc leczonych sunitynibem, niektóre zakończone zgonem.⁸

Należy podkreślić, że sunitynib nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc.⁹

Pacjenci otrzymujący równocześnie leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) mogą wymagać okresowego monitorowania poprzez wykonanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia [czas protrombinowy (PT) i/lub wskaźnik INR] oraz badanie przedmiotowe.¹⁰

Zaburzenia żołądka i jelit

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego były:

• Biegunka
• Nudności i/lub wymioty
• Ból brzucha
• Niestrawność
• Zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej

Zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku. Leczenie wspomagające zaburzeń układu pokarmowego może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas w żołądku.¹¹

U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej leczonych sunitynibem zgłaszano ciężkie powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje, które niekiedy prowadziły do zgonu.¹²

Nadciśnienie tętnicze

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano występowanie nadciśnienia tętniczego, w tym przypadki ciężkiego nadciśnienia tętniczego (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >110 mmHg).¹⁴

Zaburzenia hematologiczne

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych i liczby płytek krwi. Zmiany te nie kumulowały się, były zazwyczaj odwracalne i na ogół nie prowadziły do przerwania leczenia. Jakkolwiek żadne z tych zdarzeń nie zakończyło się zgonem w badaniach fazy III, to po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki powikłań hematologicznych zakończonych zgonem, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.¹⁵

Zarówno na wczesnych, jak i późniejszych etapach leczenia sunitynibem obserwowano przypadki niedokrwistości. U pacjentów otrzymujących sunitynib należy wykonać pełną morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia.¹⁶

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym:

• Niewydolność serca
• Kardiomiopatię
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Niedokrwienie mięśnia sercowego
• Zawał mięśnia sercowego

Niektóre z tych przypadków prowadziły do zgonu. Dane wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego leku.¹⁷

Sunitynib należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych lub u pacjentów, u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości. Z badań klinicznych dotyczących sunitynibu wyłączono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem sunitynibu wystąpiły poważne incydenty związane z układem krążenia.¹⁸

Podczas leczenia sunitynibem pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych zastoinowej niewydolności serca, szczególnie pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych i/lub choroby wieńcowej w wywiadzie. Należy również rozważyć wykonywanie oznaczeń frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia.¹⁹

W razie wystąpienia klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie leczenia sunitynibem. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową 20% poniżej wartości wyjściowej, należy przerwać stosowanie sunitynibu i/lub zmniejszyć jego dawkę.²⁰

Wydłużenie odstępu QT

U pacjentów przyjmujących sunitynib obserwowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może zwiększać ryzyko wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu, w tym zaburzeń typu torsade de pointes.²¹

Należy zachować ostrożność podczas stosowania sunitynibu u następujących grup pacjentów:

• Pacjenci z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• Pacjenci przyjmujący produkty lecznicze przeciwarytmiczne lub mogące wydłużyć odstęp QT
• Pacjenci z istotnymi chorobami serca w wywiadzie
• Pacjenci z bradykardią
• Pacjenci z zaburzeniami elektrolitowymi

Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu.²²

Żylne i tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów przyjmujących sunitynib zgłaszano żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe związane z leczeniem, w tym przypadki zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu obserwowano przypadki zatorowości płucnej zakończone zgonem.²³

Raportowano również tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, czasem zakończone zgonem. Do najczęstszych zdarzeń należały: epizody naczyniowo-mózgowe, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Czynniki ryzyka związane z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, obejmowały nadciśnienie tętnicze, cukrzycę i chorobę zakrzepowo-zatorową w wywiadzie.²⁴

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może przyczynić się do tworzenia tętniaka i/lub rozwarstwienia tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie rozważyć to ryzyko, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie.²⁵

Mikroangiopatia zakrzepowa

W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, zmiennych objawów neurologicznych, zaburzenia czynności nerek i gorączki należy rozważyć rozpoznanie mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, które czasami prowadzą do niewydolności nerek lub zgonu.²⁶

U pacjentów, u których wystąpiła mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać terapię sunitynibem i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie. Po zaprzestaniu leczenia sunitynibem obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej.²⁷

Zaburzenia czynności tarczycy

Zaleca się wstępne badania laboratoryjne czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Pacjenci z niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni w sposób standardowy przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem.²⁸

W trakcie leczenia sunitynibem należy regularnie co 3 miesiące kontrolować czynność tarczycy. Ponadto, pacjenci powinni być starannie monitorowani pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów, u których pojawią się takie objawy, konieczne jest wykonanie badań laboratoryjnych czynności tarczycy.²⁹

Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy, powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami praktyki medycznej. Niedoczynność tarczycy obserwowano zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem.³⁰

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Zwiększenie aktywności lipazy było przemijające i na ogół, u pacjentów z różnymi nowotworami litymi, nie towarzyszyły mu objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia trzustki.³¹

Zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach prowadzących do zgonu. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające.³²

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano hepatotoksyczność. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.³³

Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby [aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) i asparaginianowej (AspAT) oraz stężenie bilirubiny] przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu leczenia oraz w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych. W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.³⁴

Czynność nerek

Zgłaszano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem.³⁵

Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i/lub niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza podstawową chorobą nowotworową (rakiem nerkowokomórkowym), należały:

• Podeszły wiek
• Cukrzyca
• Współistniejące zaburzenia czynności nerek
• Niewydolność serca
• Nadciśnienie tętnicze
• Posocznica
• Odwodnienie i/lub hipowolemia
• Rabdomioliza

Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie początkowego badania moczu oraz monitorowanie pacjentów w celu wykrycia pojawienia się lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu.³⁶

Przetoki

W razie pojawienia się przetoki, leczenie sunitynibem należy przerwać. Dostępne są jedynie ograniczone informacje dotyczące kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami.³⁷

Zaburzenia gojenia się ran

Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki zaburzeń gojenia się ran.³⁸

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych. W związku z tym decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę przebiegu rekonwalescencji po zabiegu.³⁹

Martwica żuchwy i/lub szczęki

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki martwicy żuchwy i/lub szczęki (ONJ). Większość przypadków zgłaszano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane ryzyko. Z tego względu należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania sunitynibu i dożylnych produktów bisfosfonianów.⁴⁰

Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie dożylnie produkty bisfosfonianów, jeśli to możliwe należy unikać inwazyjnych zabiegów dentystycznych.⁴¹

Nadwrażliwość i/lub obrzęk naczynioruchowy

W razie wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, leczenie sunitynibem należy przerwać, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną.⁴²

Drgawki

W trakcie badań klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu zgłaszano przypadki napadów drgawkowych. U pacjentów z napadami drgawkowymi i objawami zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takimi jak nadciśnienie tętnicze, ból głowy, obniżona czujność, zmiany psychiczne i utrata wzroku, w tym ślepota korowa, należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia farmakologicznego, w tym kontroli nadciśnienia.⁴³

Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu; po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia.⁴⁴

Zespół rozpadu guza

W trakcie badań klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu rozpadu guza (TLS), niektóre zakończone zgonem. Czynniki ryzyka wystąpienia TLS obejmują: dużą wielkość guza, przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu.⁴⁵

Pacjentów należy ściśle monitorować i podjąć leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych. Należy także rozważyć profilaktyczne nawodnienie pacjenta.⁴⁶

Zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano niezbyt częste przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu.⁴⁷

U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.⁴⁸

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, czasami z klinicznymi objawami i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W razie objawów hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.⁴⁹

U pacjentów z cukrzycą należy regularnie kontrolować stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczna jest modyfikacja dawkowania leku przeciwcukrzycowego w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia hipoglikemii.⁵⁰