Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały kompleksowo ocenione w badaniach klinicznych obejmujących 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Istotnym spostrzeżeniem jest fakt, że parametry farmakokinetyczne były porównywalne we wszystkich badanych populacjach – zarówno u pacjentów z różnymi rodzajami guzów litych, jak i u zdrowych uczestników badań.¹

Liniowa farmakokinetyka sunitynibu

Sunitynib wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawkowania od 25 do 100 mg, co oznacza, że pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zwiększają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Przy wielokrotnym podawaniu leku w ciągu doby obserwuje się kumulację sunitynibu, przy czym jego stężenie zwiększa się 3-4-krotnie, natomiast stężenie jego podstawowego czynnego metabolitu (dezetylosunitynibu) zwiększa się 7-10-krotnie.²

Stan równowagi stężeń sunitynibu i jego głównego czynnego metabolitu zostaje osiągnięty w ciągu 10-14 dni. Do 14. dnia łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego głównego czynnego metabolitu wynosi 62,9-101 ng/ml. Jest to stężenie docelowe przewidywane na podstawie badań przedklinicznych jako hamujące fosforylację receptorów in vitro i prowadzące do zatrzymania oraz/lub zmniejszenia wzrostu guzów in vivo. Główny czynny metabolit odpowiada za 23-37% całkowitej ekspozycji na lek. Co istotne, nie obserwuje się znaczących zmian farmakokinetyki sunitynibu lub jego podstawowego czynnego metabolitu podczas kilkakrotnego podawania w ciągu doby, ani w trakcie powtarzanych cyklów badanych schematów dawkowania.³

Procesy farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, sunitynib jest stosunkowo wolno wchłaniany z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po upływie 6-12 godzin (tmax). Istotnym aspektem jest fakt, że pokarm nie wpływa na biodostępność sunitynibu, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały wysoki stopień wiązania się sunitynibu i jego głównego czynnego metabolitu z białkami osocza, wynoszący odpowiednio 95% i 90%, niezależnie od stężenia. Pozorna objętość dystrybucji (Vd) sunitynibu jest znaczna i wynosi 2230 l, co wskazuje na intensywną penetrację leku do tkanek organizmu.⁵

Metabolizm

Sunitynib podlega metabolizmowi głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, który katalizuje reakcję powstawania głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Metabolit ten następnie podlega dalszym przemianom katalizowanym przez ten sam izoenzym.⁶

Ze względu na kluczową rolę CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać jednoczesnego podawania leku z silnymi induktorami lub inhibitorami tego izoenzymu, ponieważ może to prowadzić do znaczących zmian stężenia sunitynibu w osoczu.⁷

Badania in vitro nad potencjalnymi interakcjami metabolicznymi wykazały, że obliczone wartości stałej Ki dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) wskazują, że sunitynib i jego główny czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w sposób klinicznie istotny metabolizmu innych substancji czynnych metabolizowanych przez te enzymy.⁸

Eliminacja

Wydalanie sunitynibu następuje głównie z kałem (61%), natomiast przez nerki wydalane jest 16% podanej dawki w postaci niezmienionej substancji czynnej i metabolitów. Sunitynib i jego główny czynny metabolit stanowiły główne substancje wykrywane w osoczu, moczu i kale, odpowiadając odpowiednio za 91,5%, 86,4% i 73,8% radioaktywności w analizowanych próbkach. Mniej istotne metabolity zostały zidentyfikowane w moczu i kale, jednak na ogół nie były wykrywane w osoczu.⁹

Całkowity klirens sunitynibu po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 34-62 l/h. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom, okres półtrwania w fazie eliminacji sunitynibu i jego głównego czynnego metabolitu dietylowego wynosi odpowiednio około 40-60 godzin oraz 80-110 godzin.¹⁰

Interakcje transporterowe

Interakcje z BCRP

Badania in vitro wykazały, że sunitynib jest substratem białka oporności raka piersi (BCRP, ang. Breast Cancer Resistance Protein), które funkcjonuje jako transporter usuwający lek z komórki. Przeprowadzono badanie A6181038, w którym oceniano wpływ jednoczesnego podawania gefitynibu (inhibitora BCRP) na farmakokinetykę sunitynibu. Wyniki tego wieloośrodkowego, otwartego badania fazy I/II nie wykazały istotnego klinicznie wpływu na wartości Cmax i AUC sunitynibu ani na łączną ekspozycję na sunitynib i jego metabolit.¹¹

Badanie to oceniało bezpieczeństwo stosowania i tolerancję maksymalnej dawki tolerowanej oraz działania przeciwnowotworowego sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Drugorzędowym celem było zbadanie farmakokinetyki po jednoczesnym podaniu gefitynibu (250 mg na dobę) i sunitynibu w dawce 37,5 mg (kohorta 1, n=4) lub 50 mg (kohorta 2, n=7) na dobę podawanej przez 4 tygodnie, po których następowała 2-tygodniowa przerwa.¹²

Zmiany parametrów farmakokinetycznych sunitynibu nie miały znaczenia klinicznego i nie wskazywały na istotne interakcje między badanymi lekami. Należy jednak zachować ostrożność przy interpretacji tych wyników ze względu na stosunkowo małą liczbę uczestników badania (n=11) oraz umiarkowaną do dużej zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę, szczególnie istotne są dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności tego narządu. Ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu pojedynczej dawki sunitynibu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugha) była porównywalna z ekspozycją u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.¹⁴

Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem sunitynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugha). Z badań klinicznych u pacjentów z nowotworami wyłączono osoby z aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) większą niż 2,5-krotność górnej granicy normy, lub o ponad 5,0-krotność górnej granicy normy, jeśli wzrost aktywności był wynikiem przerzutów do wątroby.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że pozorny klirens całkowity sunitynibu (CL/F) nie zależy od klirensu kreatyniny w ocenianym zakresie (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu pojedynczej dawki sunitynibu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) była porównywalna do ekspozycji u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >80 ml/min).¹⁶

Szczególne obserwacje dotyczą pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. End-Stage Renal Disease). Mimo iż sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę u pacjentów z ESRD, całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa sunitynibu była mniejsza o 47%, a głównego metabolitu o 31% w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁷

Wpływ masy ciała i sprawności fizycznej

Analiza danych demograficznych pod kątem farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w zależności od masy ciała pacjenta ani od jego stanu sprawności ocenianego za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).¹⁸

Wpływ płci

Dostępne dane wskazują, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Jednakże ta różnica nie wymaga modyfikacji dawki początkowej leku.¹⁹

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej zbiorczych danych zebranych od dorosłych pacjentów z GIST (guzami stromalnymi przewodu pokarmowego) i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi. W celu oceny wpływu wieku oraz wielkości ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała), jak również innych zmiennych na parametry farmakokinetyczne sunitynibu wykonano analizy krokowego modelowania zmiennych kowariancji (ang. stepwise covariate modelling analyses).²⁰

Spośród analizowanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała, wiek okazał się znacząco wpływać na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta należącego do populacji dzieci i młodzieży, tym mniejszy pozorny klirens. Podobnie, powierzchnia ciała znacząco wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens.²¹

Ponadto, opierając się na zintegrowanej analizie farmakokinetyki populacyjnej danych uzyskanych z 3 badań przeprowadzonych u dzieci i młodzieży (2 badania dotyczące guzów litych i 1 badanie dotyczące GIST), w wieku od 6 do 11 i od 12 do 17 lat, wykazano, że wyjściowa wartość pola powierzchni ciała (BSA) była istotną współzmienną dla klirensu pozornego sunitynibu i jego aktywnego metabolitu.²²

Na podstawie tej analizy przewiduje się, że dawka wynosząca około 20 mg/m² pc. na dobę u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży o wartościach BSA od 1,10 do 1,87 m², zapewni ekspozycję osoczową na sunitynib i jego aktywny metabolit porównywalną (między 75 a 125% AUC) z ekspozycją obserwowaną u dorosłych pacjentów z GIST przyjmujących sunitynib w dawce 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng·h/ml).²³

W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (ustalona na podstawie wartości MTD – maksymalnej tolerowanej dawki w badaniu fazy I z eskalacją dawki leku). U dzieci i młodzieży z GIST dawkę tę zwiększano do 22,5 mg/m² pc., a następnie do 30 mg/m² pc., kierując się bezpieczeństwem stosowania i tolerancją leku u każdego pacjenta. Dawka całkowita nie przekraczała 50 mg na dobę.²⁴

Dodatkowo, zgodnie z opublikowanymi pracami dotyczącymi stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży z GIST, obliczona dawka początkowa wynosiła od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., a następnie była zwiększana nawet do 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej wynoszącej 50 mg na dobę).²⁵