Właściwości farmakodynamiczne
Sumilar Duo 10 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Sumilar Duo

Preparat Sumilar Duo stanowi połączenie dwóch substancji aktywnych: ramiprylu i amlodypiny, należących do grupy farmakoterapeutycznej łączącej inhibitory konwertazy angiotensyny z antagonistami kanałów wapniowych (kod ATC: C09BB07). Dzięki synergistycznemu działaniu obu składników lek wykazuje skuteczne działanie przeciwnadciśnieniowe, wpływając na różne mechanizmy regulacji ciśnienia tętniczego.¹

Mechanizm działania ramiprylu

Ramipryl jest prolekiem, który po podaniu ulega przekształceniu do aktywnego metabolitu – ramiprylatu. Mechanizm działania ramiprylatu polega na hamowaniu aktywności enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I, znanego również jako konwertaza angiotensyny (ACE) lub kininaza II. Enzym ten odgrywa kluczową rolę w dwóch istotnych szlakach biochemicznych:

• katalizuje przekształcenie angiotensyny I do angiotensyny II (substancji o silnym działaniu naczynioskurczowym) w osoczu i tkankach
• powoduje rozkład bradykininy – hormonu rozszerzającego naczynia krwionośne

W efekcie zahamowania tych procesów dochodzi do zmniejszonego powstawania angiotensyny II oraz wydłużenia działania bradykininy, co prowadzi do rozkurczu naczyń krwionośnych.²

Dodatkowo, poprzez zmniejszenie stężenia angiotensyny II, ramiprylat obniża wydzielanie aldosteronu, co wpływa na gospodarkę wodno-elektrolitową organizmu. Warto zauważyć, że reakcja na monoterapię inhibitorem ACE jest zwykle słabsza u osób rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym, co wiąże się z występowaniem u tej populacji nadciśnienia z niską aktywnością reninową osocza.³

Farmakodynamika ramiprylu

Podawanie ramiprylu powoduje znaczące zmniejszenie oporu w tętnicach obwodowych, przy czym zwykle nie obserwuje się istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki ani w procesie przesączania kłębuszkowego. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lek skutecznie obniża ciśnienie zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez wywoływania kompensacyjnego przyspieszenia pracy serca.⁴

Profil działania ramiprylu charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Początek działania hipotensyjnego: 1-2 godziny po podaniu doustnym
• Maksymalny efekt pojedynczej dawki: 3-6 godzin po podaniu doustnym
• Czas działania hipotensyjnego pojedynczej dawki: około 24 godziny
• Maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy terapii ciągłej: po 3-4 tygodniach leczenia

Istotną zaletą leku jest utrzymywanie się jego działania podczas długotrwałej terapii (udokumentowane dla okresu 2 lat). Co ważne, nagłe przerwanie leczenia ramiprylem nie powoduje gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego (efektu z odbicia).⁵

Ważne badania kliniczne dotyczące ramiprylu

Badania kliniczne dostarczyły istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania ramiprylu w połączeniu z innymi lekami działającymi na układ renina-angiotensyna-aldosteron. W badaniach ONTARGET i VA NEPHRON-D oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II. Badania te nie wykazały znaczących korzyści dla układu sercowo-naczyniowego lub funkcji nerek, natomiast odnotowano zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i niedociśnienie tętnicze.⁶

Podobnie w badaniu ALTITUDE, oceniającym skuteczność dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobą nerek lub chorobą sercowo-naczyniową, zaobserwowano zwiększone ryzyko niepożądanych efektów terapii, w tym zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz hiperkaliemii, niedociśnienia tętniczego i zaburzeń czynności nerek.⁷

Stosowanie ramiprylu u dzieci i młodzieży

Ocenę skuteczności ramiprylu w populacji pediatrycznej przeprowadzono w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych:

• W pierwszym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, uczestniczyło 244 pacjentów w wieku 6-16 lat z nadciśnieniem tętniczym (73% z nadciśnieniem samoistnym). Po 4 tygodniach leczenia ramipryl w największej dawce zmniejszał skutecznie ciśnienie rozkurczowe, natomiast nie obniżał istotnie ciśnienia skurczowego (pierwszorzędowy punkt końcowy). U dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem tętniczym ramipryl w średnich i dużych dawkach skutecznie obniżał zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe.
• W drugim badaniu, trwającym również 4 tygodnie, z udziałem 218 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat (75% z nadciśnieniem samoistnym), nie zaobserwowano istotnego statystycznie wpływu ramiprylu na wartości ciśnienia tętniczego w porównaniu do wartości wyjściowych. Nie stwierdzono również liniowej zależności odpowiedzi od dawki leku.

⁸

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina należy do grupy pochodnych dihydropirydyny i działa jako inhibitor napływu jonów wapniowych (powolny inhibitor kanałów wapniowych lub antagonista jonów wapniowych). Jej mechanizm działania polega na hamowaniu przezbłonowego transportu jonów wapnia do komórek mięśni gładkich naczyń i komórek mięśnia sercowego.⁹

Działanie przeciwnadciśnieniowe amlodypiny wynika z bezpośredniego efektu rozkurczającego wywieranego na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych. Dawkowanie raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej) utrzymujące się przez 24 godziny. Ze względu na powolny początek działania, amlodypina nie jest wskazana w leczeniu ostrego nadciśnienia tętniczego.¹⁰

Istotną zaletą amlodypiny jest brak niekorzystnego wpływu na parametry metaboliczne i profil lipidowy osocza, co pozwala na jej bezpieczne stosowanie u pacjentów z towarzyszącymi schorzeniami, takimi jak astma oskrzelowa, cukrzyca i dna moczanowa.¹¹

Stosowanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca

Bezpieczeństwo i skuteczność amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca zostały potwierdzone w kilku badaniach klinicznych:

• Badania hemodynamiczne oraz kontrolowane badania kliniczne oparte na próbie wysiłkowej u pacjentów z niewydolnością serca stopnia II-IV według NYHA wykazały, że amlodypina nie powoduje klinicznego nasilenia niewydolności serca, ocenianej za pomocą tolerancji wysiłku, wielkości frakcji wyrzutowej lewej komory i objawów klinicznych.
• W kontrolowanym placebo badaniu PRAISE, obejmującym pacjentów z niewydolnością serca stopnia III-IV według NYHA, otrzymujących standardową terapię (digoksyna, leki moczopędne, inhibitory ACE), amlodypina nie zwiększała ryzyka śmiertelności ani łącznego ryzyka śmiertelności i chorobowości.
• Długoterminowe badanie PRAISE 2 również nie wykazało wpływu amlodypiny na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z niewydolnością serca stopnia III i IV według NYHA bez klinicznych objawów choroby niedokrwiennej, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych. W tej samej grupie pacjentów zaobserwowano jednak związek między stosowaniem amlodypiny a zwiększoną częstością występowania obrzęku płuc.

¹²

Badanie ALLHAT – zastosowanie amlodypiny w prewencji zawału serca

Randomizowane badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack) z podwójnie ślepą próbą miało na celu porównanie skuteczności nowszych metod leczenia łagodnego do umiarkowanego nadciśnienia tętniczego. Porównywano trzy strategie leczenia:

• amlodypinę w dawce 2,5-10 mg dziennie (antagonista kanałów wapniowych)
• lizynopryl w dawce 10-40 mg dziennie (inhibitor ACE)
• chlortalidon w dawce 12,5-25 mg dziennie (tiazydowy lek moczopędny) jako leczenie pierwszego rzutu

¹³

W badaniu uczestniczyło 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55 lat i starszych, których obserwowano średnio przez 4,9 roku. Wszyscy uczestnicy mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca:

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była łączna liczba zgonów z powodu choroby niedokrwiennej serca i niezakończonych zgonem zawałów serca. Wyniki wykazały, że nie było istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego między grupą leczoną amlodypiną a grupą otrzymującą chlortalidon (RR 0,98, 95% CI [0,90-1,07], p=0,65).<sup data-drug="Sumilar Duo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Łącznie 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 55 lat lub starszych, przydzielono losowo do jednej z grup i obserwowano średnio przez 4,9 roku. U pacjentów występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym przebyty zawał serca lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa na tle miażdżycowym (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2. (36,1%), stężenie cholesterolu HDL 14

Wśród drugorzędowych punktów końcowych zaobserwowano:

• Znacząco wyższą częstość niewydolności serca w grupie leczonej amlodypiną w porównaniu do grupy otrzymującej chlortalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001)
• Brak istotnej różnicy w śmiertelności ze wszystkich przyczyn między grupą leczoną amlodypiną a grupą chlortalidonu (RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20)

<sup data-drug="Sumilar Duo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie większa u pacjentów otrzymujących amlodypinę niż w grupie chlortalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p15

Stosowanie amlodypiny u dzieci i młodzieży

W badaniu z udziałem 268 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, głównie z nadciśnieniem wtórnym, porównano skuteczność amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5 mg z placebo. Wykazano, że obie dawki amlodypiny znacząco silniej obniżały skurczowe ciśnienie krwi w porównaniu do placebo. Różnica w skuteczności między obiema dawkami amlodypiny nie była istotna statystycznie.¹⁶

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań dotyczących długotrwałego wpływu amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i ogólny rozwój dzieci. Nie ustalono również, czy długotrwałe leczenie amlodypiną w dzieciństwie wpływa na zmniejszenie zachorowalności i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych w wieku dorosłym.¹⁷

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Sumilar Duo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zatwierdzonych wskazaniach.¹⁸