Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania Sumilar Duo – wprowadzenie

Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę przedklinicznych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Sumilar Duo, zawierającego dwie substancje czynne – ramipryl oraz amlodypinę. Dane te oparte są na wynikach badań przedklinicznych przeprowadzonych oddzielnie dla każdej z substancji aktywnych, obejmujących ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na reprodukcję, potencjału genotoksycznego oraz rakotwórczego.¹

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania ramiprylu

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej ramiprylu podawanego drogą doustną gryzoniom i psom nie wykazano istotnych objawów toksyczności. Wskazuje to na stosunkowo szeroki profil bezpieczeństwa tej substancji czynnej w przypadku pojedynczego podania.²

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej ramiprylu obejmowały doustne podawanie substancji szczurom, psom i małpom. U wszystkich trzech gatunków zaobserwowano zaburzenia równowagi elektrolitowej oraz zmiany w obrazie krwi, co jest zgodne z mechanizmem działania inhibitorów konwertazy angiotensyny. Przy wysokich dawkach dobowych wynoszących 250 mg/kg masy ciała/dobę u psów i małp występowało znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, będące konsekwencją aktywności farmakodynamicznej ramiprylu w układzie renina-angiotensyna-aldosteron.³

W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach określono również poziomy dawek, które były dobrze tolerowane przez poszczególne gatunki zwierząt. Nie zaobserwowano szkodliwych działań ramiprylu podawanego w dobowych dawkach:⁴

• 2 mg/kg masy ciała/dobę u szczurów
• 2,5 mg/kg masy ciała/dobę u psów
• 8 mg/kg masy ciała/dobę u małp

Badania rozwojowe i wpływ na młode osobniki

W badaniach na bardzo młodych szczurach, którym podawano pojedynczą dawkę ramiprylu, zaobserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek. Obserwacja ta ma istotne znaczenie kliniczne przy rozważaniu stosowania leku u dzieci i młodzieży.⁵

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach toksycznego wpływu ramiprylu na reprodukcję przeprowadzonych na szczurach, królikach i małpach nie wykazano właściwości teratogennych tej substancji czynnej. Badania te nie wykazały również zaburzeń płodności u szczurów obu płci.⁶

Jednakże podawanie samicom szczura wysokich dawek ramiprylu – 50 mg/kg masy ciała/dobę lub większych – w okresie ciąży i laktacji powodowało trwałe uszkodzenie nerek u potomstwa, przejawiające się poszerzeniem miedniczek nerkowych. Te obserwacje wskazują na potencjalne ryzyko rozwojowe związane z ekspozycją na ramipryl w okresie ciąży.⁷

Genotoksyczność

Przeprowadzono rozszerzone badania mutagenności ramiprylu z wykorzystaniem różnych systemów testowych. Wyniki tych badań nie wykazały właściwości genotoksycznych badanej substancji, co jest istotnym czynnikiem w ocenie ogólnego profilu bezpieczeństwa leku.⁸

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania amlodypiny

Toksyczność reprodukcyjna

Badania przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały, że amlodypina może wpływać na przebieg porodu, powodując jego opóźnienie i wydłużenie. Ponadto, po zastosowaniu dawek amlodypiny około 50-krotnie większych niż maksymalne dawki zalecane u ludzi (w przeliczeniu na kg masy ciała) obserwowano zmniejszoną przeżywalność młodych. Obserwacje te mogą mieć znaczenie przy rozważaniu stosowania leku u kobiet w ciąży.⁹

Wpływ na płodność

W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu amlodypiny na płodność, gdy substancja była podawana samcom przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed kryciem w dawkach do 10 mg/kg masy ciała/dobę. Ta dawka jest 8-krotnie wyższa od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.¹⁰

Jednakże w innym badaniu na szczurach, w którym samce otrzymywały amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (po przeliczeniu na mg/kg masy ciała), zaobserwowano:¹¹

• zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu
• zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• zmniejszenie gęstości nasienia
• zmniejszenie ilości dojrzałych spermatyd
• zmniejszenie ilości komórek Sertoliego

Te wyniki sugerują, że amlodypina w dawkach klinicznie stosowanych może wywierać wpływ na męski układ rozrodczy, co może mieć znaczenie w kontekście potencjalnego wpływu na płodność u mężczyzn.

Rakotwórczość

Przeprowadzono długoterminowe badania (trwające 2 lata) potencjału rakotwórczego amlodypiny na szczurach i myszach, którym podawano substancję z pokarmem w stężeniach zapewniających dobowe dawki 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg masy ciała. Badania te nie wykazały działania rakotwórczego amlodypiny.¹²

Warto zauważyć, że największe zastosowane dawki (u myszy zbliżone do maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała, a u szczurów dwukrotnie od niej większe*) były bliskie maksymalnej dawce tolerowanej przez myszy, ale nie przez szczury. Takie projektowanie badań zapewnia odpowiednią ocenę potencjału rakotwórczego w możliwie najwyższych, ale wciąż tolerowanych przez zwierzęta dawkach.¹³

Genotoksyczność

Przeprowadzone badania potencjału mutagennego amlodypiny nie wykazały działań genotoksycznych związanych z tą substancją, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów. Brak potencjału genotoksycznego jest istotnym czynnikiem w ocenie ogólnego profilu bezpieczeństwa leku.¹⁴

* Dane przeliczone dla pacjenta o masie ciała 50 kg.¹⁵