Właściwości farmakokinetyczne
Sumilar Duo 10 mg + 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Sumilar Duo

Lek Sumilar Duo, zawierający kombinację ramiprylu i amlodypiny, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym wynikającym z właściwości obu substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną każdej z substancji aktywnych.¹

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie ramiprylu

Ramipryl po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga w czasie jednej godziny od podania. Wchłanianie ramiprylu, określone na podstawie jego wykrywalności w moczu, wynosi co najmniej 56% i nie ulega istotnemu wpływowi obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym.²

Biodostępność ramiprylatu (aktywnego metabolitu ramiprylu) po podaniu doustnym 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu jest osiągane po 2-4 godzinach od momentu podania ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu w przypadku standardowego dawkowania ramiprylu raz na dobę jest osiągany po około czterech dniach leczenia.³

Dystrybucja ramiprylu

Wiązanie z białkami surowicy wynosi około 73% dla ramiprylu i około 56% dla ramiprylatu.⁴

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl ulega prawie całkowitemu metabolizmowi do następujących związków:⁵

• ramiprylatu (aktywny metabolit)
• estru diketopiperazynowego
• kwasu diketopiperazynowego
• glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu

Wydalanie ramiprylu

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki ramiprylatu jest wielofazowy spadek jego stężenia w osoczu. Ze względu na silne, wysycalne wiązanie z enzymem konwertazy angiotensyny (ACE) oraz powolną dysocjację połączenia z enzymem, ramiprylat cechuje się przedłużoną końcową fazą eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu.⁶

Po wielokrotnych dawkach ramiprylu podawanych raz na dobę, efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi od 13 do 17 godzin dla dawek 5-10 mg. Dla mniejszych dawek (1,25-2,5 mg) okres półtrwania jest dłuższy. Różnica ta wynika z wysycalnego charakteru wiązania ramiprylatu z enzymem.⁷

Ramipryl w okresie karmienia piersią

Po podaniu ramiprylu w pojedynczej doustnej dawce 10 mg nie stwierdzono obecności ramiprylu ani jego metabolitu w mleku kobiecym. Należy jednak zaznaczyć, że wpływ wielokrotnego podawania na przenikanie do mleka nie został określony.⁸

Ramipryl w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nerkowe wydzielanie ramiprylatu jest zmniejszone, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. W konsekwencji zwiększone stężenie ramiprylatu w osoczu ulega wolniejszemu zmniejszaniu niż u osób z prawidłową czynnością nerek.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony z powodu zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. W rezultacie stężenie ramiprylu w osoczu u tych pacjentów jest zwiększone. Maksymalne stężenia ramiprylatu w tej grupie pacjentów nie różnią się jednak od stężeń obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁰

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu został zbadany u 30 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 16 lat i o masie ciała ≥10 kg, z nadciśnieniem tętniczym. Po podaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc., ramipryl był szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenia ramiprylatu w osoczu osiągano w ciągu 2-3 godzin od podania. Klirens ramiprylatu wykazywał silną korelację z logarytmem masy ciała (p <0,01) oraz z dawką leku (p <0,001).¹¹

W każdej z badanych grup wiekowych wartości klirensu i objętości dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dziecka. Po podaniu ramiprylu w dawce 0,05 mg/kg mc., ekspozycja u dzieci była porównywalna z ekspozycją u dorosłych po podaniu dawki 5 mg. Natomiast dawka ramiprylu 0,2 mg/kg mc. powodowała u dzieci ekspozycję większą niż maksymalna zalecana dawka dobowa 10 mg u dorosłych.¹²

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie amlodypiny

Amlodypina podana doustnie w dawkach terapeutycznych wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie we krwi po 6-12 godzinach od momentu podania. Całkowita biodostępność amlodypiny wynosi od 64 do 80%. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.¹³

Dystrybucja amlodypiny

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg mc. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny wiąże się z białkami osocza.¹⁴

Metabolizm i wydalanie amlodypiny

Końcowy okres półtrwania amlodypiny w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 35-50 godzin, co uzasadnia dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów. Około 10% związku macierzystego i 60% metabolitów jest wydalane z moczem.¹⁵

Amlodypina w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Dostępne dane dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny, co powoduje wydłużenie okresu półtrwania i zwiększenie wartości AUC (pola pod krzywą stężenia w czasie) o około 40-60%.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych. U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu amlodypiny, co wiąże się ze zwiększeniem pola powierzchni pod krzywą (AUC) i wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca odpowiadało wartościom oczekiwanym dla badanych grup wiekowych.¹⁷

Dzieci i młodzież

Populacyjne badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 roku do 17 lat (w tym 34 pacjentów w wieku od 6 do 12 lat oraz 28 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat), otrzymujących amlodypinę w dawkach między 1,25 mg a 20 mg, podawanych raz lub dwa razy na dobę.¹⁸

U dzieci w wieku od 6 do 12 lat i u młodzieży w wieku od 13 do 17 lat typowy klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił odpowiednio 22,5 i 27,4 l/godzinę u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/godzinę u dziewcząt. Obserwowano dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji. Należy podkreślić, że dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 6 lat są ograniczone.¹⁹