Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sumilar Duo

Produkt leczniczy Sumilar Duo zawiera dwie substancje czynne: ramipryl i amlodypinę. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania obu składników, uzyskane w badaniach na zwierzętach laboratoryjnych, obejmujących ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na reprodukcję, potencjału rakotwórczego oraz genotoksyczności.¹

Dane przedkliniczne dotyczące ramiprylu

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej nie zaobserwowano znaczącej toksyczności po doustnym podaniu ramiprylu u gryzoni i psów, co świadczy o stosunkowo szerokim marginesie bezpieczeństwa stosowania tej substancji czynnej.²

Toksyczność przewlekła

Badania z przewlekłym doustnym podawaniem ramiprylu przeprowadzono na trzech gatunkach zwierząt: szczurach, psach i małpach. U wszystkich badanych gatunków zaobserwowano zaburzenia równowagi elektrolitowej oraz zmiany w obrazie krwi. Szczególnie istotnym odkryciem było znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego u psów i małp przy zastosowaniu wysokich dawek dobowych wynoszących 250 mg/kg mc./dobę, co jest bezpośrednim skutkiem aktywności farmakodynamicznej ramiprylu.³

W badaniach toksyczności przewlekłej ustalono następujące dawki ramiprylu, które były dobrze tolerowane przez zwierzęta (nie powodowały szkodliwych działań):⁴

• Szczury: 2 mg/kg mc./dobę
• Psy: 2,5 mg/kg mc./dobę
• Małpy: 8 mg/kg mc./dobę

Nefrotoksyczność u młodych zwierząt

Szczególnie istotne obserwacje dotyczyły młodych osobników. U bardzo młodych szczurów, którym podawano pojedynczą dawkę ramiprylu, stwierdzono nieodwracalne uszkodzenie nerek. Obserwacja ta ma szczególne znaczenie kliniczne, gdyż wskazuje na potencjalne ryzyko u młodocianych pacjentów.⁵

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na trzech gatunkach zwierząt (szczury, króliki i małpy) nie wykazano właściwości teratogennych ramiprylu. Dodatkowo nie stwierdzono zaburzeń płodności u szczurów obu płci, co wskazuje na brak negatywnego wpływu ramiprylu na funkcje rozrodcze.⁶

Istotne odkrycie dotyczyło jednak wpływu ramiprylu na potomstwo. Podawanie dużych dawek ramiprylu (≥50 mg/kg mc./dobę) samicom szczura w czasie ciąży i laktacji powodowało u potomstwa trwałe uszkodzenie nerek manifestujące się jako poszerzenie miedniczek nerkowych.⁷

Genotoksyczność

Przeprowadzono rozszerzone badania mutagenności ramiprylu z zastosowaniem różnych systemów testowych. Wyniki tych badań nie wykazały właściwości genotoksycznych substancji, co wskazuje na brak potencjału uszkadzania materiału genetycznego.⁸

Dane przedkliniczne dotyczące amlodypiny

Toksyczność reprodukcyjna

Badania przeprowadzone na gryzoniach wykazały istotny wpływ amlodypiny na przebieg porodu przy zastosowaniu wysokich dawek. U szczurów i myszy otrzymujących dawki około 50-krotnie większe niż maksymalne dawki zalecane u ludzi (w przeliczeniu na kg mc.) zaobserwowano:⁹

• Opóźnienie porodu – wydłużenie czasu rozpoczęcia porodu
• Wydłużenie porodu – przedłużony czas trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność młodych – zwiększoną śmiertelność potomstwa

Wpływ na płodność

W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu na płodność przy podawaniu amlodypiny samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed kryciem w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę. Dawka ta była 8-krotnie wyższa od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (10 mg) w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.¹⁰

Natomiast w innym badaniu na szczurach, w którym samce otrzymywały amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (po przeliczeniu na mg/kg mc.), zaobserwowano następujące zmiany:¹¹

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie ilości dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono długoterminowe badania (trwające 2 lata) oceniające potencjał rakotwórczy amlodypiny u szczurów i myszy. Zwierzętom podawano z pokarmem amlodypinę w stężeniach zapewniających dobowe dawki 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc. Wyniki tych badań nie wykazały rakotwórczego działania amlodypiny.¹²

Największe stosowane dawki były:¹³

• U myszy: zbliżone do maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała)
• U szczurów: dwukrotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi

Należy zauważyć, że najwyższe badane dawki były bliskie maksymalnej dawki tolerowanej przez myszy, ale nie przez szczury, co wskazuje na różnice międzygatunkowe w zakresie tolerancji amlodypiny.¹⁴

Genotoksyczność

Badania działania mutagennego amlodypiny nie wykazały negatywnego wpływu tej substancji na materiał genetyczny. Nie stwierdzono działań mutagennych zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów, co wskazuje na brak potencjału genotoksycznego amlodypiny.¹⁵

Powyższe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania obu substancji czynnych produktu Sumilar Duo dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku, które należy uwzględnić przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych, szczególnie u określonych grup pacjentów, jak kobiety w ciąży czy osoby młodociane.¹⁶