Właściwości farmakokinetyczne
Sumilar Duo 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Sumilar Duo

Sumilar Duo to produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: ramipryl i amlodypinę. Profil farmakokinetyczny obu składników charakteryzuje się odmiennymi parametrami wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania, co zostało szczegółowo opisane poniżej.¹

Właściwości farmakokinetyczne ramiprylu

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko absorbowany z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu jednej godziny. Stopień wchłaniania, określony na podstawie wykrywania substancji w moczu, wynosi co najmniej 56%. Istotne jest, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa znacząco na proces wchłaniania ramiprylu.²

Biodostępność czynnego metabolitu – ramiprylatu po podaniu doustnym ramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%. Ramiprylat, będący jedynym aktywnym metabolitem ramiprylu, osiąga najwyższe stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od podania ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu podczas stosowania standardowych dawek ramiprylu raz na dobę jest osiągany po około czterech dniach leczenia.³

Dystrybucja

Ramipryl wiąże się z białkami surowicy w około 73%, natomiast jego aktywny metabolit ramiprylat w około 56%. Ta różnica w stopniu wiązania z białkami może mieć znaczenie kliniczne, wpływając na dostępność wolnej, farmakologicznie aktywnej frakcji leku.⁴

Metabolizm

Ramipryl podlega prawie całkowitej biotransformacji w organizmie. Główne szlaki metaboliczne prowadzą do powstawania następujących metabolitów: ramiprylatu (aktywny metabolit), estru diketopiperazynowego, kwasu diketopiperazynowego oraz glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.⁵

Wydalanie

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki ramiprylatu jest wielofazowe zmniejszanie się stężenia w osoczu. Zjawisko to wynika z silnego, wysycalnego wiązania z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolnej dysocjacji połączenia z tym enzymem. Konsekwencją tego mechanizmu jest przedłużona faza końcowa eliminacji ramiprylatu przy bardzo małych stężeniach w osoczu.⁶

Po wielokrotnych dawkach ramiprylu podawanych raz na dobę, efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i jest dłuższy dla mniejszych dawek (1,25-2,5 mg). Różnica ta jest bezpośrednio związana z wysycalnym wiązaniem ramiprylatu z enzymem konwertującym angiotensynę.⁷

Ramipryl – szczególne grupy pacjentów

Karmienie piersią

W badaniach wykazano, że po podaniu ramiprylu w pojedynczej doustnej dawce 10 mg nie stwierdza się obecności ramiprylu ani jego metabolitu w mleku kobiecym. Należy jednak zaznaczyć, że wpływ wielokrotnego podawania leku na przenikanie do mleka kobiecego nie został dokładnie określony.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmniejszenie nerkowego wydzielania ramiprylatu. Klirens nerkowy ramiprylatu pozostaje proporcjonalny do klirensu kreatyniny. W konsekwencji, u tych pacjentów zwiększone stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się wolniej w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony z powodu zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. W rezultacie stężenie ramiprylu w osoczu tych pacjentów jest zwiększone. Interesujące jest, że maksymalne stężenia ramiprylatu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie różnią się istotnie od stężeń obserwowanych u osób z prawidłową czynnością tego narządu.¹⁰

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu był przedmiotem badań w grupie 30 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg, z nadciśnieniem tętniczym. Po podaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg masy ciała, ramipryl ulegał szybkiej i znacznej przemianie do ramiprylatu. Maksymalne stężenia ramiprylatu w osoczu osiągane były w ciągu 2-3 godzin od podania.¹¹

Istotną obserwacją było stwierdzenie, że klirens ramiprylatu wykazywał silną korelację z logarytmem masy ciała (p <0,01) oraz z zastosowaną dawką (p <0,001). W badanych grupach wiekowych zarówno klirens, jak i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dziecka.¹²

Badania wykazały, że podanie ramiprylu w dawce 0,05 mg/kg mc. u dzieci skutkowało ekspozycją porównywalną do tej obserwowanej u dorosłych po zastosowaniu dawki 5 mg. Natomiast dawka 0,2 mg/kg mc. ramiprylu u dzieci powodowała ekspozycję większą niż uzyskiwana u dorosłych po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 10 mg.¹³

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny

Wchłanianie, dystrybucja i wiązanie z białkami osocza

Amlodypina, podawana doustnie w dawkach terapeutycznych, charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenia we krwi osiągane są po 6-12 godzinach od podania. Całkowitą biodostępność amlodypiny szacuje się na 64-80%.¹⁴

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg masy ciała. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny związane jest z białkami osocza. Co istotne, jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.¹⁵

Metabolizm i wydalanie

Amlodypina charakteryzuje się stosunkowo długim okresem półtrwania w fazie eliminacji, wynoszącym około 35-50 godzin, co uzasadnia stosowanie leku w schemacie dawkowania raz na dobę. Amlodypina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, z wytworzeniem nieczynnych metabolitów. Około 10% substancji macierzystej oraz 60% metabolitów wydalane jest z moczem.¹⁶

Amlodypina – szczególne grupy pacjentów

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Dane dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania oraz zwiększenia wartości AUC (pola powierzchni pod krzywą stężenia) o około 40-60%.¹⁷

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych. U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się jednak zmniejszenie klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zwiększenie wartości AUC i wydłużenie okresu półtrwania u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca odpowiadało wartościom oczekiwanym dla badanych grup wiekowych.¹⁸

Dzieci i młodzież

Populacyjne badanie farmakokinetyczne przeprowadzono w grupie 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 roku do 17 lat (w tym 34 pacjentów w wieku od 6 do 12 lat oraz 28 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat), którzy otrzymywali amlodypinę w dawkach od 1,25 mg do 20 mg, podawanych raz lub dwa razy na dobę.¹⁹

U dzieci w wieku 6-12 lat i młodzieży w wieku 13-17 lat typowy klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił odpowiednio 22,5 i 27,4 l/godzinę u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/godzinę u dziewcząt. Zaobserwowano znaczną międzyosobniczą zmienność ekspozycji na lek. Należy podkreślić, że dane dotyczące farmakokinetyki amlodypiny u dzieci poniżej 6 roku życia są ograniczone.²⁰

Porównanie właściwości farmakokinetycznych ramiprylu i amlodypiny