Właściwości farmakodynamiczne
Sumilar Duo 5 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne produktu Sumilar Duo

Sumilar Duo należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej połączenia inhibitorów konwertazy angiotensyny z antagonistami kanałów wapniowych (kod ATC: C09BB07). Produkt ten zawiera dwie substancje czynne: ramipryl i amlodypinę, które charakteryzują się odmiennymi, lecz uzupełniającymi się mechanizmami działania przeciwnadciśnieniowego.¹

Ramipryl – mechanizm działania

Ramiprylat, będący aktywnym metabolitem proleku ramiprylu, wykazuje działanie hamujące wobec enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (znanej również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II). Enzym ten uczestniczy w dwóch kluczowych procesach: przekształcaniu angiotensyny I do substancji naczynioskurczowej – angiotensyny II oraz rozkładzie bradykininy – hormonu rozszerzającego naczynia krwionośne. Hamowanie tych procesów przez ramiprylat prowadzi do zmniejszonego tworzenia angiotensyny II oraz zahamowania rozkładu bradykininy, co skutkuje rozkurczem naczyń krwionośnych.²

Ponadto, angiotensyna II pobudza wydzielanie aldosteronu, dlatego ramiprylat prowadzi również do zmniejszenia wydzielania tego hormonu. Warto zaznaczyć, że średnia odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE jest słabsza u osób rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym, co jest zwykle związane z populacją charakteryzującą się małą aktywnością reninową osocza.³

Ramipryl – działania farmakodynamiczne

Podawanie ramiprylu prowadzi do znaczącego zmniejszenia oporu w tętnicach obwodowych, przy czym zazwyczaj nie obserwuje się istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki ani w przesączaniu kłębuszkowym. Lek obniża ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia częstości pracy serca.⁴

Efekt hipotensyjny pojedynczej dawki ramiprylu jest widoczny po 1-2 godzinach od podania doustnego, osiągając maksimum po 3-6 godzinach. Działanie to utrzymuje się zwykle przez 24 godziny. Maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy terapii ciągłej ramiprylem występuje zazwyczaj po 3-4 tygodniach leczenia i, co ważne, utrzymuje się podczas długotrwałej terapii (wykazano utrzymywanie się efektu przez 2 lata). Nagłe odstawienie leku nie powoduje gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego z odbicia.⁵

Badania kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II

Wyniki dwóch dużych, randomizowanych i kontrolowanych badań – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – wykazały brak znaczących korzyści klinicznych z jednoczesnego stosowania inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II. Co więcej, zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią.⁶

Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne, wyniki te odnoszą się do wszystkich inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym, inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.⁷

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), którego celem było określenie korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami, zostało przedwcześnie zakończone z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niekorzystnych wyników. W grupie otrzymującej aliskiren zaobserwowano większą liczbę przypadków zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru mózgu, a także większą częstość działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek) w porównaniu z grupą placebo.⁸

Ramipryl – stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane, kontrolowane placebo badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą z udziałem 244 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat z nadciśnieniem tętniczym (73% z nadciśnieniem samoistnym). Pacjentom podawano ramipryl w trzech różnych dawkach (małej, średniej lub dużej), dostosowanych na podstawie masy ciała, aby uzyskać stężenie ramiprylatu w osoczu odpowiadające dawkom stosowanym u dorosłych: 1,25 mg, 5 mg i 20 mg.⁹

Po 4 tygodniach terapii ramipryl nie zmniejszał skutecznie skurczowego ciśnienia tętniczego (co było pierwszorzędowym punktem końcowym badania), natomiast największa dawka prowadziła do obniżenia ciśnienia rozkurczowego. U pacjentów z potwierdzonym nadciśnieniem tętniczym ramipryl w średnich i dużych dawkach istotnie zmniejszał zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie krwi.¹⁰

W innym 4-tygodniowym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i zwiększaną dawką, przeprowadzonym z udziałem 218 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat (75% z nadciśnieniem samoistnym), nie zaobserwowano podobnych efektów. Zarówno rozkurczowe, jak i skurczowe ciśnienie tętnicze wykazywało nieistotne statystycznie tendencje do powrotu do wartości wyjściowych po zastosowaniu różnych dawek ramiprylu: małej (0,625 mg – 2,5 mg), średniej (2,5 mg – 10 mg) lub dużej (5 mg – 20 mg), dostosowanych na podstawie masy ciała. W badanej populacji pediatrycznej nie stwierdzono liniowej zależności odpowiedzi od dawki ramiprylu.¹¹

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych, należącym do grupy pochodnych dihydropirydyny (powolny inhibitor kanałów wapniowych lub antagonista jonów wapniowych). Jej działanie polega na hamowaniu przezbłonowego napływu jonów wapniowych do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń.¹²

Efekt przeciwnadciśnieniowy amlodypiny wynika z bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. Dawkowanie raz na dobę zapewnia klinicznie istotne zmniejszenie ciśnienia tętniczego (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej) utrzymujące się przez 24 godziny. Ze względu na powolny początek działania, amlodypina nie jest wskazana do stosowania w ostrym nadciśnieniu tętniczym.¹³

Istotną zaletą amlodypiny jest brak niekorzystnego wpływu na parametry metaboliczne i profil lipidowy osocza, co umożliwia jej stosowanie u pacjentów z chorobami współistniejącymi, takimi jak astma oskrzelowa, cukrzyca i dna moczanowa.¹⁴

Amlodypina – stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne oraz kontrolowane badania kliniczne oparte na próbach wysiłkowych u pacjentów z niewydolnością serca stopnia II-IV według klasyfikacji NYHA wykazały, że amlodypina nie powoduje klinicznego pogorszenia niewydolności serca, ocenianego na podstawie tolerancji wysiłku, frakcji wyrzutowej lewej komory oraz objawów klinicznych.¹⁵

W kontrolowanym placebo badaniu PRAISE, oceniającym pacjentów z niewydolnością serca stopnia III-IV według NYHA otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory ACE, wykazano, że amlodypina nie zwiększa ryzyka śmiertelności ani łącznego ryzyka śmiertelności i chorobowości u tych pacjentów.¹⁶

W długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu PRAISE-2 u pacjentów z niewydolnością serca stopnia III i IV według NYHA bez klinicznych objawów lub obiektywnych objawów choroby niedokrwiennej, otrzymujących ustalone dawki inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, amlodypina nie miała wpływu na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Jednakże w tej samej grupie pacjentów leczenie amlodypiną wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania obrzęku płuc.¹⁷

Badanie ALLHAT – leczenie w celu zapobiegania zawałom serca

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) było randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, oceniającym chorobowość i śmiertelność przy zastosowaniu nowszych metod leczenia łagodnego do umiarkowanego nadciśnienia tętniczego. Porównywano amlodypinę (2,5-10 mg/dobę), lizynopryl (10-40 mg/dobę) oraz leczenie pierwszego rzutu tiazydowym lekiem moczopędnym – chlortalidonem (12,5-25 mg/dobę).¹⁸

Do badania włączono 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55 lat lub starszych, których losowo przydzielono do jednej z grup terapeutycznych i obserwowano średnio przez 4,9 roku. Wszyscy pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym: przebyty zawał serca lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania), udokumentowaną chorobę sercowo-naczyniową na tle miażdżycowym (51,5%), cukrzycę typu 2 (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu elektro- lub echokardiograficznym (20,9%), palenie papierosów (21,9%).¹⁹

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była łączna liczba zgonów z powodu choroby niedokrwiennej serca i niezakończonych zgonem zawałów serca. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania tego punktu końcowego między grupą leczoną amlodypiną a grupą otrzymującą chlortalidon (RR 0,98, 95% CI [0,90-1,07], p=0,65).²⁰

Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (będącej elementem złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie wyższa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę w porównaniu z grupą chlortalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Nie zaobserwowano jednak różnicy w śmiertelności ze wszystkich przyczyn między grupą amlodypiny a grupą chlortalidonu (RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20).²¹

Amlodypina – stosowanie u dzieci i młodzieży

W badaniu obejmującym 268 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, głównie z nadciśnieniem wtórnym, przeprowadzono porównanie amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5 mg z placebo. Wyniki wykazały, że obie dawki amlodypiny znacząco silniej obniżały skurczowe ciśnienie krwi w porównaniu z placebo, jednak różnica między skutecznością obu dawek nie była istotna statystycznie.²²

Nie przeprowadzono badań oceniających długotrwały wpływ amlodypiny na wzrastanie, dojrzewanie i ogólny rozwój dzieci. Nie ustalono również długotrwałej skuteczności leczenia amlodypiną w dzieciństwie w kontekście zmniejszenia zachorowalności i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych w wieku dorosłym.²³

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Sumilar Duo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zatwierdzonych wskazaniach.²⁴