Właściwości farmakodynamiczne sugammadeksu

Sugammadeks należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako pozostałe produkty lecznicze, odtrutki, sklasyfikowanej pod kodem ATC: V03AB35. Jest to substancja o unikatowym mechanizmie działania, stosowana do odwracania blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej przez określone leki zwiotczające mięśnie szkieletowe.¹

Mechanizm działania

Sugammadeks jest zmodyfikowaną gamma cyklodekstryną, która wykazuje selektywne powinowactwo do wybranych leków zwiotczających mięśnie szkieletowe. Jego mechanizm działania polega na tworzeniu kompleksów w osoczu z cząsteczkami rokuronium lub wekuronium – leków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Proces ten prowadzi do zmniejszenia ilości wolnego leku zwiotczającego, który byłby dostępny do wiązania z receptorami nikotynowymi w obrębie płytki nerwowo-mięśniowej. Rezultatem jest skuteczne zniesienie blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanej przez rokuronium lub wekuronium.²

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych analizujących zależność odpowiedzi od zastosowanej dawki, sugammadeks podawano w szerokim zakresie dawkowania od 0,5 mg/kg masy ciała do 16 mg/kg masy ciała. Badania te prowadzono w czasie blokady wywołanej różnymi dawkami bromku rokuronium (0,6; 0,9; 1,0 i 1,2 mg/kg masy ciała, zarówno z zastosowaniem, jak i bez zastosowania dawki podtrzymującej) oraz bromku wekuronium (0,1 mg/kg masy ciała, z dawką podtrzymującą i bez niej). Analizy przeprowadzono w różnych momentach czasowych oraz przy różnym stopniu głębokości blokady nerwowo-mięśniowej. Wyniki tych badań wykazały jednoznaczną korelację pomiędzy dawką sugammadeksu a odpowiedzią kliniczną w postaci zniesienia blokady.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne wykazały, że sugammadeks można stosować w różnych momentach po podaniu bromku rokuronium lub wekuronium, w zależności od głębokości blokady nerwowo-mięśniowej oraz potrzeb klinicznych.⁴

Znoszenie głębokiej blokady nerwowo-mięśniowej

W podstawowym badaniu klinicznym pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rokuronium lub wekuronium. Po podaniu ostatniej dawki leku zwiotczającego, przy stopniu stymulacji tężcowej (PTC) wynoszącym 1-2, pacjentom podawano w losowej kolejności sugammadeks w dawce 4 mg/kg masy ciała lub neostygminę w dawce 70 μg/kg masy ciała. Wyniki badania wykazały, że mediana czasu od rozpoczęcia podawania sugammadeksu do powrotu stosunku T4/T1 do wartości 0,9 wynosiła 2,7 minuty (zakres 1,2-16,1) dla rokuronium oraz 3,3 minuty (zakres 1,4-68,4) dla wekuronium.⁵

Znoszenie umiarkowanej blokady nerwowo-mięśniowej

W innym kluczowym badaniu klinicznym pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rokuronium lub wekuronium. Po podaniu ostatniej dawki leku zwiotczającego, w momencie pojawienia się T2, podawano w losowej kolejności sugammadeks w dawce 2 mg/kg masy ciała lub neostygminę w dawce 50 μg/kg masy ciała. Mediana czasu od rozpoczęcia podawania sugammadeksu do powrotu stosunku T4/T1 do 0,9 wynosiła 1,4 minuty (zakres 0,9-5,4) dla rokuronium oraz 2,1 minuty (zakres 1,2-64,2) dla wekuronium.⁶

Porównanie sugammadeksu z neostygminą w znoszeniu blokady nerwowo-mięśniowej

Przeprowadzono badanie porównawcze pomiędzy odwróceniem blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej przez rokuronium (z zastosowaniem sugammadeksu) a blokady wywołanej przez cis-atrakurium (z zastosowaniem neostygminy). Wyniki wykazały, że mediana czasu zniesienia blokady dla rokuronium z sugammadeksem (2 mg/kg mc.) wynosiła 1,9 minuty (zakres 0,7-6,4), podczas gdy dla cis-atrakurium z neostygminą (50 μg/kg mc.) wynosiła 7,2 minuty (zakres 4,2-28,2).⁷

Natychmiastowe zniesienie blokady

W badaniach klinicznych porównano czas do zniesienia blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego po sukcynylocholinie (1 mg/kg mc.) z czasem zniesienia blokady wywołanej przez rokuronium (1,2 mg/kg mc.) przy zastosowaniu sugammadeksu (16 mg/kg mc., podanego 3 minuty po rokuronium). Mediana czasu do odwrócenia blokady wynosiła 4,2 minuty (zakres 3,5-7,7) dla rokuronium z sugammadeksem oraz 7,1 minuty (zakres 3,7-10,5) dla sukcynylocholiny.⁸

Analiza zbiorcza danych wykazała następujące czasy do zniesienia blokady przy zastosowaniu sugammadeksu w dawce 16 mg/kg mc. po podaniu bromku rokuronium w dawce 1,2 mg/kg mc.:

• Mediana czasu do powrotu stosunku T4/T1 do 0,9: 1,5 minuty (zakres 0,5-14,3)
• Mediana czasu do powrotu stosunku T4/T1 do 0,8: 1,3 minuty (zakres 0,5-6,2)
• Mediana czasu do powrotu stosunku T4/T1 do 0,7: 1,1 minuty (zakres 0,5-3,3)

⁹

Zastosowanie w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono dwa badania kliniczne metodą otwartej próby, w których porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sugammadeksu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. W pierwszym badaniu sugammadeks podawano w dawce 4 mg/kg mc. po wywołanej przez rokuronium blokadzie osiągającej co najmniej 1-2 w skali stymulacji tężcowej (PTC) (n=68). W drugim badaniu sugammadeks podawano w dawce 2 mg/kg mc. po ponownym pojawieniu się T2 (n=30). Wyniki badań wykazały, że czas do ustąpienia blokady był nieznacznie dłuższy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do pacjentów bez takich zaburzeń. Co istotne, w obu badaniach nie odnotowano żadnych przypadków szczątkowej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego ani nawrotu blokady u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁰

Pacjenci z otyłością chorobliwą

W badaniu z udziałem 188 pacjentów z chorobliwą otyłością oceniono czas do ustąpienia umiarkowanej lub głębokiej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanej przez rokuronium lub wekuronium. Pacjentom podawano sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. lub 4 mg/kg mc. (w zależności od stopnia blokady), przy czym dawkę obliczano albo na podstawie rzeczywistej masy ciała, albo idealnej masy ciała. Badanie przeprowadzono w sposób randomizowany z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Po uwzględnieniu stopnia blokady nerwowo-mięśniowej oraz rodzaju zastosowanego leku zwiotczającego, mediana czasu do uzyskania współczynnika ciągu czterech (TOF) ≥ 0,9 u pacjentów otrzymujących dawkę obliczoną na podstawie rzeczywistej masy ciała (1,8 minuty) była istotnie statystycznie krótsza (p<0,0001) w porównaniu z grupą pacjentów, którym lek dawkowano według idealnej masy ciała (3,3 minuty).<sup data-drug="Sugammadex Reddy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu z udziałem 188 pacjentów, u których rozpoznano chorobliwą otyłość, oceniano czas upływający od ustąpienia umiarkowanej lub głębokiej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanej przez rokuronium lub wekuronium. Pacjenci otrzymywali sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. lub 4 mg/kg mc., odpowiednio do stopnia blokady, w zależności od aktualnej masy ciała lub idealnej masy ciała w sposób losowy i z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby. Po zebraniu danych dotyczących stopnia blokady nerwowo-mięśniowej oraz leku blokującego przewodnictwo nerwowo-mięśniowe mediana czasu do uzyskania współczynnika ciągu czterech (ang. TOF, train of four) ≥ 0,9 u pacjentów otrzymujących dawkę dostosowaną do rzeczywistej masy ciała (1,8 minuty) była w sposób statystycznie istotny krótsza (p11

Dzieci i młodzież

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sugammadeksu w porównaniu z neostygminą jako środka odwracającego blokadę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego oceniono w badaniu obejmującym 288 pacjentów w wieku od 2 do <17 lat. Badanie wykazało, że odwrócenie umiarkowanego bloku aż do uzyskania współczynnika TOF ≥ 0,9 następowało znacznie szybciej w grupie otrzymującej sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. w porównaniu z grupą otrzymującą neostygminę. Średnia geometryczna czasu do odwrócenia blokady wynosiła 1,6 minuty dla sugammadeksu (2 mg/kg mc.) oraz 7,5 minuty dla neostygminy, przy stosunku średnich geometrycznych wynoszącym 0,22 (95% CI: 0,16-0,32; p<0,0001).<sup data-drug="Sugammadex Reddy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu z udziałem 288 pacjentów w wieku od 2 do < 17 lat oceniono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sugammadeksu w porównaniu z neostygminą jako środka odwracającego blokadę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołaną przez rokuronium lub wekuronium. Odwrócenie umiarkowanego bloku aż do uzyskania współczynnika TOF ≥ 0,9 było znacznie szybsze w grupie otrzymującej sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. w porównaniu z grupą otrzymującą neostygminę (średnia geometryczna wynosiła 1,6 minuty w przypadku sugammadeksu w dawce 2 mg/kg mc. oraz 7,5 minuty w przypadku neostygminy; stosunek średnich geometrycznych wynosił 0,22; 95% CI (0,16; 0,32), (p12

W przypadku głębokiej blokady, sugammadeks w dawce 4 mg/kg mc. powodował odwrócenie bloku w czasie, którego średnia geometryczna wynosiła 2,0 minuty. Obserwowane efekty były podobne do tych odnotowanych u dorosłych pacjentów. Działania te były spójne we wszystkich badanych grupach wiekowych (od 2 do <6 lat; od 6 do <12 lat; od 12 do <17 lat) oraz w grupach otrzymujących zarówno rokuronium, jak i wekuronium.<sup data-drug="Sugammadex Reddy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Sugammadeks w dawce 4 mg/kg mc. powodował odwrócenie bloku głębokiego w czasie, którego średnia geometryczna wynosiła 2,0 minuty. Podobne wyniki obserwowano u osób dorosłych. Działania te były spójne we wszystkich badanych grupach wiekowych (od 2 do < 6 lat; od 6 do < 12 lat; od 12 do 13

Pacjenci z ciężką chorobą układową

W badaniu klinicznym z udziałem 331 pacjentów sklasyfikowanych według ASA jako pacjenci Klasy 3 lub 4 oceniano częstość występowania zaburzeń rytmu serca związanych z leczeniem (w tym bradykardii zatokowej, tachykardii zatokowej lub innych zaburzeń rytmu serca) po podaniu sugammadeksu. Analiza wyników wykazała, że u pacjentów otrzymujących sugammadeks (w dawkach 2 mg/kg mc., 4 mg/kg mc. lub 16 mg/kg mc.) częstość występowania związanych z leczeniem zaburzeń rytmu serca była zasadniczo zbliżona do częstości obserwowanej w przypadku stosowania kombinacji neostygminy (50 μg/kg mc. do dawki maksymalnej 5 mg) z glikopirolanem (10 μg/kg mc. do dawki maksymalnej 1 mg).¹⁴

Profil działań niepożądanych u pacjentów z ciężką chorobą układową (ASA Klasy 3 lub 4) był zasadniczo zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów w badaniach Fazy 1 do 3, co wskazuje, że modyfikacja dawkowania u tych pacjentów nie jest konieczna.¹⁵