Właściwości farmakodynamiczne
Storvas CRT 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Storvas CRT

Atorwastatyna, główna substancja czynna leku Storvas CRT, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05), które są lekami modyfikującymi stężenie lipidów. Mechanizm działania atorwastatyny oraz jej wpływ na parametry lipidowe i zdarzenia sercowo-naczyniowe zostały szczegółowo udokumentowane w badaniach klinicznych.¹

Mechanizm działania

Atorwastatyna działa jako selektywny, kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA. Enzym ten odgrywa kluczową rolę w ograniczaniu szybkości syntezy cholesterolu, katalizując przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo małej gęstości (VLDL) i transportowane w osoczu do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny małej gęstości (LDL), które są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o dużym powinowactwie do LDL.²

Mechanizm działania hipolipemizującego atorwastatyny polega na hamowaniu reduktazy HMG-CoA, co prowadzi do zmniejszenia biosyntezy cholesterolu w wątrobie. W konsekwencji dochodzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co nasila wychwyt i katabolizm LDL. Dodatkowo atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL, prowadząc do nasilonego i utrzymującego się zwiększenia aktywności receptora LDL i korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek LDL.³

Efekt farmakodynamiczny

W badaniach dotyczących zależności odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna efektywnie zmniejsza stężenie parametrów lipidowych. Obserwuje się redukcję stężenia:

• cholesterolu całkowitego o 30-46%
• LDL-C o 41-61%
• apolipoproteiny B o 34-50%
• triglicerydów o 14-33%

Jednocześnie atorwastatyna powoduje różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Efekty te są spójne zarówno u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, jak i innymi postaciami hipercholesterolemii oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.⁴

Szczególnie istotnym jest fakt, że atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C również u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na standardowe leczenie hipolipemizujące.⁵

Badania kliniczne i ich wyniki

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W wieloośrodkowym, 8-tygodniowym badaniu klinicznym typu „compassionate use” z opcjonalną fazą dodatkową wzięło udział 335 pacjentów, spośród których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych pacjentów zastosowanie atorwastatyny w dawkach do 80 mg/dobę spowodowało średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C o około 20%.⁶

Wpływ na miażdżycę

Badanie REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) oceniało wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych. Ocenę przeprowadzono za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) u 502 pacjentów z chorobą wieńcową. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy – mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych wynosiła -0,4% (p=0,98), podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną (n=249) zaobserwowano progresję zmian o +2,7% (p=0,001). Różnica między grupami była statystycznie znamienna (p=0,02).⁷

Stosowanie atorwastatyny w tym badaniu skutkowało znaczącą redukcją parametrów lipidowych:

• stężenie LDL-C zostało obniżone z wartości wyjściowej 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) do 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30)
• stężenie cholesterolu całkowitego zmniejszyło się o 34,1% (vs 18,4% w grupie prawastatyny, p<0,0001)
• stężenie TG obniżyło się o 20% (vs 6,8% w grupie prawastatyny, p<0,0009)
• stężenie apolipoproteiny B zmniejszyło się o 39,1% (vs 22,0% w grupie prawastatyny, p<0,0001)
• stężenie HDL-C wzrosło o 2,9% (vs 5,6% w grupie prawastatyny, różnica nieznamienna statystycznie)
• stężenie białka C-reaktywnego (CRP) obniżyło się o 36,4% (vs 5,2% w grupie prawastatyny, p<0,0001)

Należy zaznaczyć, że profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne, a badanie nie analizowało wpływu leczenia na główne punkty końcowe dotyczące incydentów sercowo-naczyniowych.<sup data-drug="Storvas CRT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej, wynoszącej średnio 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) do wartości wynoszącej średnio 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30), a w grupie leczonej prawastatyną z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) do wartości wynoszącej średnio 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o -18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o -6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o -22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynie o +5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p8

Ostry zespół wieńcowy

Skuteczność atorwastatyny w ostrym zespole wieńcowym oceniano w badaniu MIRACL, w którym wzięło udział 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q lub niestabilną dławicą piersiową. Leczenie atorwastatyną w dawce 80 mg na dobę, rozpoczynane w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzone przez 16 tygodni, wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego (zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji), co wskazywało na redukcję ryzyka o 16% (p=0,048). Najwyraźniejszy efekt zaobserwowano w zmniejszeniu o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018).⁹

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na chorobę wieńcową zakończoną i niezakończoną zgonem oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniu uczestniczyło 10305 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, bez wywiadu zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, z poziomem cholesterolu całkowitego ≤6,5 mmol/l. Wszyscy pacjenci wykazywali przynajmniej 3 z wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym na amlodypinie lub atenololu) oraz atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137). ^{6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię. Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniano na wysokie. Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).”>10}

Wyniki badania ASCOT-LLA wykazały znaczącą redukcję ryzyka w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do placebo dla następujących punktów końcowych:

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu. Analiza w podgrupach wykazała korzystne działanie atorwastatyny głównie u mężczyzn, czego nie zaobserwowano u kobiet, prawdopodobnie ze względu na mniejszą częstość zdarzeń w podgrupie kobiet. Dodatkowo stwierdzono znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego – redukcja ryzyka głównego punktu końcowego była wyraźniejsza u pacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008] niż u leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].¹¹

Cukrzyca i ryzyko sercowo-naczyniowe

Badanie CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) oceniało wpływ atorwastatyny na zakończoną i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego u 2838 pacjentów z cukrzycą typu 2 (w wieku 40-75 lat) bez wcześniejszej historii chorób układu krążenia, ze stężeniem LDL-C ≤4,14 mmol/l (<160 mg/dl) i TG ≤6,78 mmol/l (<600 mg/dl). Wszyscy pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego (nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię).<sup data-drug="Storvas CRT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), które było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym w warunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym ≤ 4,14 mmol/l (< 160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym ≤6,78 mmol/l (12

W badaniu tym pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) lub placebo (n=1410) przez okres, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat. Wyniki wykazały znaczącą redukcję ryzyka w grupie leczonej atorwastatyną:

Nie stwierdzono różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia LDL-C. Zaobserwowano korzystną tendencję dotyczącą wskaźnika śmiertelności (82 zgony w grupie placebo vs 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).¹³

Ponowny udar mózgu

Badanie SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) oceniało wpływ atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów z przebytym udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie. Populacja badania składała się w 60% z mężczyzn, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata), ze średnim wyjściowym stężeniem LDL-C wynoszącym 133 mg/dl (3,4 mmol/l).¹⁴

Średnie stężenie LDL-C podczas leczenia wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w grupie atorwastatyny i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w grupie placebo. Mediana okresu obserwacji wyniosła 4,9 roku. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg zmniejszyło ryzyko wystąpienia pierwotnego punktu końcowego (udar mózgu prowadzący lub nieprowadzący do zgonu) o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo.¹⁵

Analiza wyników badania SPARCL wykazała jednak złożony wpływ atorwastatyny na poszczególne typy udarów:

• Zmniejszenie częstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% w grupie atorwastatyny wobec 274/2366, 11,6% w grupie placebo, p=0,01)
• Zwiększenie częstości występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% w grupie atorwastatyny wobec 33/2366, 1,4% w grupie placebo, p=0,02)

Szczególne zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego zaobserwowano wśród pacjentów z przebytym udarem tego typu (HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57) oraz wśród pacjentów z przebytym udarem lakunarnym (HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61). Jednocześnie u pacjentów z udarem lakunarnym stwierdzono zmniejszenie ryzyka udaru niedokrwiennego (HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02).¹⁶

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Efektywność atorwastatyny w leczeniu hipercholesterolemii rodzinnej u dzieci badano w kilku próbach klinicznych:

1. W 8-tygodniowym, otwartym badaniu oceniającym właściwości farmakokinetyczne, farmakodynamiczne oraz profil bezpieczeństwa u 39 dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Pacjentów podzielono na dwie kohorty:

   • Kohorta A: 15 dzieci w wieku 6-12 lat w stadium 1 w skali Tannera (dawka początkowa 5 mg)
   • Kohorta B: 24 dzieci w wieku 10-17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera (dawka początkowa 10 mg)

   U wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie stężenia parametrów lipidowych już w drugim tygodniu badania. Dawka była podwajana, jeśli pacjent nie osiągnął docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4. W tygodniu 8. średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30%.<sup data-drug="Storvas CRT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W 8-tygodniowym, otwartym badaniu dokonano oceny właściwości farmakokinetycznych, farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono w sumie 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat. Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku 6–12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła 24 dzieci w wieku 10–17 lat w stadium ≥ 2 w skali Tannera. Początkowa dawka atorwastatyny w kohorcie A wynosiła 5 mg na dobę (w postaci tabletki do rozgryzania i żucia), a w kohorcie B 10 mg na dobę (w postaci tabletki). Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C 17

2. W drugim, otwartym badaniu klinicznym prowadzonym u jednej grupy pacjentów, 271 dzieci i młodzieży obojga płci w wieku 6-15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną otrzymywało atorwastatynę przez okres do trzech lat. Dawka początkowa u dzieci poniżej 10 lat wynosiła 5 mg, a u dzieci w wieku 10 lat i starszych 10 mg. Średnia ważona dawka u dzieci w wieku 6-9 lat wynosiła 19,6 mg, a u dzieci w wieku 10 lat i starszych 23,9 mg. Średnie wyjściowe stężenie LDL-C wynosiło 6,12 mmol/l (ok. 233 mg/dl).<sup data-drug="Storvas CRT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W drugim otwartym badaniu klinicznym prowadzonym u jednej grupy pacjentów wzięło udział 271 dzieci i młodzieży, zarówno płci męskiej, jak i żeńskiej w wieku od 6 do 15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Uczestnicy badania byli leczeni atorwastatyną przez okres do trzech lat. Warunkiem włączenia do badania było występowanie potwierdzonej heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej i początkowe stężenie LDL-C ≥ 4 mmol/l (około 152 mg/dl). W badaniu wzięło udział 139 dzieci w stadium rozwojowym 1 w skali Tannera (w wieku od 6 do 10 lat). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci poniżej 10 lat wynosiła 5 mg (raz na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 10 mg (raz na dobę). U wszystkich dzieci istniała możliwość zwiększenia dawki do osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C 18

3. Trzecie badanie, kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzono na 187 chłopcach i miesiączkujących dziewczętach w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestnicy byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez 26 tygodni, a następnie wszyscy otrzymywali atorwastatynę przez kolejne 26 tygodni. W fazie podwójnie ślepej początkowo podawano dawkę 10 mg atorwastatyny, zwiększając ją do 20 mg jeśli stężenie LDL-C wynosiło >3,36 mmol/l. Atorwastatyna znacząco zmniejszyła stężenie całkowitego cholesterolu, LDL-C, triglicerydów i apolipoproteiny B. Średnia uzyskana wartość LDL-C po 26 tygodniach wynosiła 3,38 mmol/l w grupie atorwastatyny w porównaniu do 5,91 mmol/l w grupie placebo.^{3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania, atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i alipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81 – 6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania.”>19}

4. W dodatkowym badaniu porównującym atorwastatynę (N=25) z kolestypolem (N=31) u pacjentów w wieku 10-18 lat z hipercholesterolemią, atorwastatyna powodowała znacząco większe zmniejszenie stężenia LDL-C w 26. tygodniu (p<0,05).<sup data-drug="Storvas CRT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10–18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26. tygodniu (p20

5. W badaniu typu „compassionate use” u 46 dzieci z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) leczonych atorwastatyną w dawce dostosowanej do odpowiedzi (niektórzy otrzymywali 80 mg atorwastatyny dziennie) przez 3 lata, stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 36%.²¹

Należy podkreślić, że nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w wieku dziecięcym w kontekście zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym. Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych.²²