Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

Właściwości farmakokinetyczne leku Storvas CRT, zawierającego atorwastatynę w postaci soli wapniowej trójwodnej, obejmują szereg procesów biologicznych regulujących jego losy w organizmie człowieka. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji tego leku hipolipemizującego, a także specyficzne różnice farmakokinetyczne obserwowane w poszczególnych grupach pacjentów.¹

Proces wchłaniania

Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając najwyższe stężenie w osoczu (C_max) w ciągu 1-2 godzin od przyjęcia. Istotną cechą farmakokinetyczną jest proporcjonalny wzrost stopnia wchłaniania w zależności od wielkości podanej dawki. Biodostępność atorwastatyny zawartej w tabletkach powlekanych Storvas CRT wynosi 95-99% w porównaniu z biodostępnością leku w postaci roztworu.²

Całkowita biodostępność ogólnoustrojowa atorwastatyny jest relatywnie niska i wynosi około 12%, natomiast ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA sięga około 30%. Ta różnica wynika przede wszystkim z dwóch procesów: usuwania leku przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego przed przedostaniem się do krwiobiegu oraz szybkiego metabolizmu wątrobowego (efekt pierwszego przejścia).³

Dystrybucja atorwastatyny w organizmie

Po wchłonięciu do krwiobiegu, atorwastatyna wykazuje obszerną dystrybucję w organizmie. Średnia objętość dystrybucji leku wynosi około 381 litrów, co wskazuje na znaczne przenikanie do tkanek. Istotną cechą farmakokinetyczną jest również bardzo wysokie wiązanie z białkami osocza, przekraczające 98%.⁴

Atorwastatyna jest substratem dla wątrobowych transporterów błonowych, w szczególności polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Również metabolity atorwastatyny są substratami dla OATP1B1. Dodatkowo, lek jest substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać jego wchłanianie jelitowe oraz klirens żółciowy.⁵

Metabolizm leku

Biotransformacja atorwastatyny zachodzi głównie przy udziale izoenzymu cytochromu P450 3A4. W procesie tym powstają orto- i para-hydroksylowane pochodne oraz różne produkty beta-oksydacji. Produkty te podlegają dalszym przemianom na drodze glukuronidacji. Istotnym aspektem farmakodynamicznym jest fakt, że orto- i parahydroksylowane metabolity wykazują aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA porównywalną z działaniem związku macierzystego. Około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA obserwowanej we krwi krążącej przypisuje się właśnie aktywnym metabolitom atorwastatyny.⁶

Eliminacja atorwastatyny

Atorwastatyna podlega procesom metabolicznym zarówno w wątrobie, jak i poza nią, natomiast jej wydalanie zachodzi głównie z żółcią. Lek nie podlega w istotnym stopniu krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Średni okres półtrwania atorwastatyny w fazie eliminacji u ludzi wynosi około 14 godzin. Co istotne, okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi około 20-30 godzin, co wynika z oddziaływania aktywnych metabolitów.⁷

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zwiększone stężenie zarówno atorwastatyny, jak i jej aktywnych metabolitów w osoczu w porównaniu z młodymi dorosłymi. Pomimo tych różnic farmakokinetycznych, działanie zmniejszające stężenie lipidów pozostaje porównywalne w obu grupach wiekowych.⁸

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atorwastatyny była badana u dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W 8-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów w stadium 1 skali Tannera (N=15) oraz w stadium ≥2 skali Tannera (N=24) z wyjściowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l podawano odpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mg w tabletkach powlekanych raz na dobę.⁹

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej wykazano, że jedyną istotną współzmienną była masa ciała. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był porównywalny z tym obserwowanym u pacjentów dorosłych po uwzględnieniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała. W całym zakresie stosowanych dawek obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i TC zarówno dla atorwastatyny, jak i o-hydroksyatorwastatyny.¹⁰

Różnice między płciami

Farmakokinetyka atorwastatyny wykazuje pewne różnice międzypłciowe. U kobiet maksymalne stężenie (C_max) atorwastatyny i jej czynnych metabolitów jest około 20% wyższe niż u mężczyzn, natomiast pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) jest o około 10% mniejsze u kobiet w porównaniu z mężczyznami. Różnice te nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego, ponieważ nie zaobserwowano znaczących różnic we wpływie na stężenie lipidów pomiędzy kobietami a mężczyznami.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu ani na skuteczność działania hipolipemicznego. To ważna informacja kliniczna, wskazująca na brak konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) obserwuje się znaczące zwiększenie stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu. Maksymalne stężenie (C_max) jest około 16-krotnie wyższe, a pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) około 11-krotnie większe w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Te istotne różnice farmakokinetyczne mają ważne implikacje kliniczne w kontekście bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie pacjentów.¹³

Wpływ polimorfizmu genetycznego SLOC1B1

W procesie wychwytu atorwastatyny przez wątrobę, podobnie jak innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, uczestniczy transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje zwiększone ryzyko podwyższonej ekspozycji na atorwastatynę, co może skutkować większym ryzykiem wystąpienia rabdomiolizy.¹⁴

Badania wykazały, że polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (wariant SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie większą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) w porównaniu z osobami niebędącymi nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U pacjentów z tym polimorfizmem może również wystąpić genetycznie uwarunkowane zaburzenie wychwytu leku przez wątrobę. Wpływ tego zjawiska na skuteczność terapeutyczną leku pozostaje niejasny.¹⁵