Właściwości farmakodynamiczne sorafenibu

Sorafenib należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, konkretnie do inhibitorów kinazy białkowej (kod ATC: L01EX02). Stanowi istotny element w farmakoterapii onkologicznej, wykazując działanie przeciwproliferacyjne oraz przeciwangiogenne, co zostało potwierdzone zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo.¹

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Sorafenib wykazuje właściwości inhibitora wielokinazowego, który skutecznie hamuje proliferację komórek nowotworowych w warunkach laboratoryjnych. W mysim modelu raka nerkowokomórkowego (z wykorzystaniem przeszczepu obcogatunkowego) sorafenib wykazuje zdolność do hamowania wzrostu różnych ludzkich guzów nowotworowych, czemu towarzyszy istotne obniżenie angiogenezy nowotworowej.²

Mechanizm działania sorafenibu polega na hamowaniu aktywności specyficznych enzymów i czynników zlokalizowanych w:

• Komórce guza nowotworowego: CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT i FLT-3³
• Unaczynieniu guza: CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-ß⁴

Należy podkreślić, że kinazy RAF są klasyfikowane jako kinazy serynowo-treoninowe, natomiast c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-ß funkcjonują jako receptorowe kinazy tyrozynowe.⁵

Skuteczność kliniczna

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność terapeutyczna sorafenibu zostały szczegółowo zbadane w trzech głównych jednostkach chorobowych:⁶

• Rak wątrobowokomórkowy (HCC)
• Zaawansowany rak nerkowokomórkowy (RCC)
• Zróżnicowany rak tarczycy (DTC)

Rak wątrobowokomórkowy (HCC)

Skuteczność sorafenibu w leczeniu raka wątrobowokomórkowego została potwierdzona w Badaniu 3 (oznaczonym jako badanie 100554), które było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem III fazy, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo. Badaniem objęto 602 pacjentów z HCC.⁷

Charakterystyka demograficzna oraz wyjściowy stan zaawansowania choroby były porównywalne między grupą otrzymującą sorafenib a grupą placebo, co obejmowało:<sup data-drug="Sorafenib Stada" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Charakterystyka demograficzna oraz wyjściowy stan zaawansowania choroby w grupie otrzymującej sorafenib i grupie placebo były porównywalne w zakresie klasyfikacji stanu sprawności wg skali ECOG (0: 54 % vs 54 %; 1: 38% vs 39 %; 2: 8 % vs. 7 %), oraz klasyfikacji TNM (stopień I: <1 % vs <1 %; stopień II: 10,4 % vs 8,3 %; stopień III: 37,8 % vs 43,6 %; stopień IV: 50,8 % vs 46,9 %), oraz klasyfikacji BCLC (stopień B: 18,1 % vs 16,8 %; stopień C: 81,6 % vs 83,2 %; stopień D: 8

• Stan sprawności wg skali ECOG:
  • 0: 54% vs 54%
  • 1: 38% vs 39%
  • 2: 8% vs 7%
• Klasyfikacja TNM:
  • Stopień I: <1% vs <1%
  • Stopień II: 10,4% vs 8,3%
  • Stopień III: 37,8% vs 43,6%
  • Stopień IV: 50,8% vs 46,9%
• Klasyfikacja BCLC:
  • Stopień B: 18,1% vs 16,8%
  • Stopień C: 81,6% vs 83,2%
  • Stopień D: <1% vs 0%

Badanie zostało zakończone przedwcześnie po tym, jak zaplanowana analiza pośrednia całkowitego przeżycia (OS) wykazała przekroczenie założonego progu skuteczności. Analiza OS wykazała statystycznie istotną korzyść dla pacjentów przyjmujących sorafenib w porównaniu do grupy placebo (HR: 0,69; p = 0,00058).⁹

Warto zaznaczyć, że badanie dostarczyło ograniczonych danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu B wg klasyfikacji Childa-Pugha, przy czym tylko jeden pacjent z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu C wg tej klasyfikacji został włączony do badania.¹⁰

Drugie międzynarodowe badanie (Badanie 4, 11849) – przeprowadzone w Chinach, Korei i Tajwanie, objęło 226 pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym. Było to wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo, które potwierdziło pozytywny stosunek korzyści do ryzyka dla sorafenibu (HR dla OS: 0,68; p = 0,01414), co zgodnie korespondowało z wynikami Badania 3.¹¹

Analiza ryzyka przeprowadzona w poszczególnych podgrupach pacjentów, z uwzględnieniem wcześniej określonych czynników stratyfikacji (wg klasyfikacji ECOG, obecność lub brak makroskopowego naciekania naczyń krwionośnych i/lub pozawątrobowy rozsiew choroby), wykazała przewagę sorafenibu nad placebo we wszystkich podgrupach, zarówno w Badaniu 3, jak i Badaniu 4. Jednakże eksploracyjna analiza podgrup wskazała na słabiej wyrażony efekt leczniczy sorafenibem u pacjentów z chorobą przerzutową w momencie włączenia do badania.¹²

Rak nerkowokomórkowy (RCC)

Skuteczność i bezpieczeństwo sorafenibu w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego zostały ocenione w dwóch kluczowych badaniach klinicznych:¹³

Badanie 1 (badanie 11213) było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem klinicznym fazy III, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, obejmującym 903 pacjentów. Do badania włączono wyłącznie pacjentów z jasnokomórkowym rakiem nerki należących do grupy niskiego i umiarkowanego ryzyka według klasyfikacji MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi badania były: przeżycie całkowite (OS) oraz przeżycie wolne od progresji choroby (PFS).¹⁴

Charakterystyka populacji pacjentów w badaniu:

• U około połowy chorych stan sprawności wg skali ECOG oceniono na 0
• Połowa pacjentów należała do grupy prognostycznej o niskim ryzyku wg klasyfikacji MSKCC

PFS oceniano z wykorzystaniem niezależnej, zaślepionej oceny radiologicznej, w oparciu o kryteria RECIST. Analizę PFS przeprowadzono po wystąpieniu 342 zdarzeń u 769 pacjentów. Wyniki wykazały znaczącą poprawę – mediana PFS wyniosła 167 dni dla pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej sorafenib, w porównaniu do 84 dni w grupie przyjmującej placebo (HR = 0,44; 95% CI: 0,35-0,55; p<0,000001). Co istotne, wiek pacjentów, grupa prognostyczna wg klasyfikacji MSKCC, stan sprawności wg skali ECOG oraz wcześniejsze leczenie nie miały wpływu na wielkość obserwowanego efektu terapeutycznego.<sup data-drug="Sorafenib Stada" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="PFS oceniano z wykorzystaniem niezależnej, zaślepionej oceny radiologicznej, w oparciu o kryteria RECIST. Analizę PFS przeprowadzono po wystąpieniu 342 zdarzeń u 769 pacjentów. Mediana PFS wyniosła 167 dni dla pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej sorafenib, w porównaniu do 84 dni w grupie przyjmującej placebo (HR = 0,44; 95 % CI: 0,35- 0,55; p15

Pośrednia analiza (druga pośrednia analiza) przeżycia całkowitego przeprowadzona po wystąpieniu 367 zgonów w grupie 903 pacjentów (nominalna wartość alfa dla tej analizy wyniosła 0,0094) wykazała, że mediana przeżycia wyniosła 19,3 miesiąca dla pacjentów przyjmujących sorafenib w porównaniu do 15,9 miesięcy dla pacjentów z grupy placebo (HR = 0,77; 95% CI: 0,63-0,95; p = 0,015). W momencie przeprowadzenia tej analizy około 200 pacjentów zostało przeniesionych z grupy placebo do grupy przyjmującej sorafenib.¹⁶

Badanie 2 to badanie kliniczne fazy II z udziałem pacjentów z przerzutami nowotworów złośliwych, w tym raka nerki, w którym zaprzestawano terapii. Pacjenci otrzymujący sorafenib, u których w trakcie terapii stwierdzono stabilizację choroby, byli losowo przydzielani do grupy placebo lub grupy kontynuującej terapię sorafenibem. Wyniki wykazały, że przeżycie wolne od progresji choroby u pacjentów z RCC było znamiennie dłuższe w grupie leczonej sorafenibem (163 dni) niż w grupie otrzymującej placebo (41 dni) (p = 0,0001, HR = 0,29).¹⁷

Zróżnicowany rak tarczycy (DTC)

Badanie 5 (badanie 14295) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem fazy III. Objęło ono 417 pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami zróżnicowanym rakiem tarczycy (DTC) opornym na leczenie jodem radioaktywnym. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie bez progresji choroby (PFS) oceniane z wykorzystaniem niezależnej, zaślepionej oceny radiologicznej, w oparciu o kryteria RECIST. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały przeżycie całkowite (OS), odsetek odpowiedzi nowotworu na leczenie i czas trwania odpowiedzi.¹⁸

Do badania włączano pacjentów, jeśli wystąpiła u nich progresja w ciągu 14 miesięcy przed włączeniem i mieli DTC oporny na leczenie jodem radioaktywnym (RAI). DTC oporny na RAI został zdefiniowany jako:¹⁹

• Obecność zmiany bez wychwytu RAI na skanie RAI, lub
• Otrzymanie łącznej dawki RAI ≥ 22,2 GBq, lub
• Obecność progresji po leczeniu RAI w ciągu 16 miesięcy od zakwalifikowania, lub
• Wystąpienie progresji po dwóch leczeniach RAI w odstępie 16 miesięcy

Charakterystyka wyjściowa pacjentów była dobrze zrównoważona między grupami terapeutycznymi. Przerzuty występowały głównie w płucach (86%), węzłach chłonnych (51%) oraz kościach (27%). Mediana łącznej aktywności podanego jodu radioaktywnego przed zakwalifikowaniem do badania wynosiła około 14,8 GBq. Pod względem histologii w badaniu dominował rak brodawkowaty (56,8%), następnie pęcherzykowy (25,4%) i słabo zróżnicowany (9,6%).²⁰

Wyniki badania wykazały, że mediana czasu PFS wyniosła 10,8 miesiąca w grupie otrzymującej sorafenib w porównaniu z 5,8 miesiąca w grupie otrzymującej placebo (HR=0,587; 95% CI: 0,454-0,758; jednostronna wartość p <0,0001).<sup data-drug="Sorafenib Stada" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mediana czasu PFS wynosiła 10,8 miesiąca w grupie otrzymującej sorafenib w porównaniu z 5,8 miesiąca w grupie otrzymującej placebo (HR=0,587; 95 % przedział ufności (CI, confidence interval): 0,454; 0;758; jednostronna wartość p 21

Wpływ sorafenibu na PFS był spójny i niezależny od następujących czynników:²²

• Obszaru geograficznego
• Wieku powyżej lub poniżej 60 lat
• Płci
• Podtypu histologicznego raka
• Obecności lub nieobecności przerzutów do kości

W analizie przeżycia całkowitego przeprowadzonej 9 miesięcy po odcięciu danych dla końcowej analizy PFS nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy w przeżyciu całkowitym między grupami leczonymi (HR wyniosło 0,884; 95% CI: 0,633-1,236, jednostronna wartość p 0,236). W grupie sorafenibu nie osiągnięto mediany OS, natomiast w grupie placebo mediana OS wyniosła 36,5 miesiąca. Warto zauważyć, że 157 (75%) pacjentów przydzielonych losowo do grupy placebo i 61 (30%) pacjentów przydzielonych do grupy sorafenibu otrzymało następnie leczenie sorafenibem w próbie otwartej.²³

Mediana czasu trwania leczenia w trakcie podwójnego zaślepienia wyniosła 46 tygodni (zakres 0,3-135) dla pacjentów otrzymujących sorafenib i 28 tygodni (zakres 1,7-132) dla pacjentów otrzymujących placebo.²⁴

W ocenie odpowiedzi na leczenie nie zaobserwowano żadnej odpowiedzi całkowitej (CR) według kryteriów RECIST. Całkowity odsetek odpowiedzi (CR + odpowiedź częściowa (PR)) oceniany przez niezależną ocenę radiologiczną, był znacząco większy w grupie otrzymującej sorafenib (24 pacjentów, 12,2%) niż w grupie otrzymującej placebo (1 pacjent, 0,5%), jednostronna wartość p<0,0001. Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 309 dni (95% CI: 226-505 dni) u pacjentów leczonych sorafenibem, u których wystąpiła odpowiedź częściowa.<sup data-drug="Sorafenib Stada" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Nie zaobserwowano żadnej odpowiedzi całkowitej (CR, complete response) wg RECIST. Całkowity odsetek odpowiedzi (CR + odpowiedź częściowa (PR, partial response), według niezależnej oceny radiologicznej, był większy w grupie otrzymującej sorafenib (24 pacjentów, 12,2 %) niż w grupie otrzymującej placebo (1 pacjent, 0,5 %), jednostronna wartość p25

Analiza post-hoc podgrup przeprowadzona według największego rozmiaru guza wykazała wyraźny wpływ leczenia sorafenibem na PFS w porównaniu do placebo u pacjentów z największym rozmiarem guza 1,5 cm lub większym [HR 0,54 (95% CI: 0,41-0,71)]. Natomiast u pacjentów z rozmiarem guza mniejszym niż 1,5 cm zaobserwowano ilościowo mniejszy wpływ leczenia [HR 0,87 (95% CI: 0,40-1,89)].²⁶

Dodatkowo analiza post-hoc podgrup w zależności od obecności objawów raka tarczycy na początku badania wykazała korzystny wpływ leczenia sorafenibem na PFS zarówno u pacjentów z objawami, jak i bez objawów. Współczynnik ryzyka dla przeżycia wolnego od progresji wyniósł 0,39 (95% CI: 0,21-0,72) u pacjentów z objawami raka na początku badania i 0,60 (95% CI: 0,45-0,81) u pacjentów bez objawów raka.²⁷

Wpływ na odstęp QT

W klinicznym badaniu farmakologicznym oceniającym wpływ sorafenibu na odstęp QT, przeprowadzono pomiary QT/QTc przed rozpoczęciem leczenia (punkt początkowy) oraz po leczeniu u 31 pacjentów. Po 28-dniowym cyklu leczenia, w momencie osiągnięcia maksymalnego stężenia sorafenibu, zaobserwowano wydłużenie odstępu QTcB o 4±19 ms oraz QTcF o 9±18 ms w porównaniu z placebo w punkcie początkowym. Podczas monitorowania EKG po leczeniu, u żadnego pacjenta nie odnotowano wartości QTcB lub QTcF przekraczającej 500 ms.^{500 ms (patrz punkt 4.4).”>28}

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań sorafenibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w następujących przypadkach:²⁹

• Rak nerki i miedniczki nerkowej [z wyłączeniem nerczaka zarodkowego (nefroblastoma), nefroblastomatozy, mięsaka jasnokomórkowego, guza mezoblastycznego nerki, raka rdzeniastego nerki oraz guza rabdoidalnego nerki]
• Rak wątroby i wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych [z wyłączeniem wątrobiaka zarodkowego (hepatoblastoma)]
• Zróżnicowany rak tarczycy