Właściwości farmakokinetyczne sorafenibu

Sorafenib Stada zawierający 200 mg sorafenibu (w postaci tozylanu) w formie tabletek powlekanych wykazuje specyficzny profil farmakokinetyczny, który jest istotny dla zrozumienia działania leku u pacjentów z różnymi jednostkami chorobowymi. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące poszczególnych parametrów farmakokinetycznych tego produktu leczniczego.¹

Wchłanianie i biodostępność

Po doustnym podaniu tabletek sorafenibu, średnia względna biodostępność mieści się w przedziale 38-49% w porównaniu z roztworem do podawania doustnego. Należy podkreślić, że bezwzględna biodostępność sorafenibu nie została dotychczas określona. Najwyższe stężenie leku w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 3 godzinach od momentu podania doustnego.²

Istotne jest, że obecność pokarmu ma wpływ na absorpcję leku. Wchłanianie sorafenibu podanego wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem było o 30% mniejsze w porównaniu do podania preparatu na czczo, co może mieć znaczenie kliniczne przy ustalaniu schematu dawkowania.³

Kinetyka dawka-odpowiedź

W zakresie farmakokinetyki sorafenibu obserwuje się istotne zależności między wielkością dawki a parametrami farmakokinetycznymi. Średnie wartości Cmax i AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) wzrastają mniej niż proporcjonalnie przy dawkach przekraczających 400 mg podawanych dwa razy na dobę, co wskazuje na brak liniowości farmakokinetyki przy wyższych dawkach.⁴

Wiązanie z białkami osocza

Sorafenib charakteryzuje się niezwykle wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – w badaniach in vitro wykazano, że 99,5% substancji czynnej wiąże się z białkami ludzkiego osocza. Ten wysoki stopień wiązania z białkami ma istotne znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie oraz jego dostępności dla tkanek docelowych.⁵

Kumulacja i osiąganie stanu stacjonarnego

Przy wielokrotnym podawaniu sorafenibu przez okres 7 dni obserwuje się znaczący efekt kumulacji leku w organizmie. W porównaniu do pojedynczej dawki, po tygodniowej terapii dochodzi do 2,5- do 7-krotnej kumulacji sorafenibu. Stan stacjonarny stężenia leku w osoczu osiągany jest po około 7 dniach stosowania. W stanie stacjonarnym wskaźnik stężenia maksymalnego do minimalnego dla średnich wartości stężeń jest mniejszy niż 2, co wskazuje na względnie stabilny poziom leku w organizmie w trakcie terapii.⁶

Różnice stężeń w zależności od typu nowotworu

Interesującą obserwacją kliniczną jest zróżnicowanie stężeń sorafenibu w stanie stacjonarnym w zależności od typu nowotworu, pomimo stosowania tej samej dawki 400 mg dwa razy na dobę. Największe średnie stężenie obserwowano u pacjentów z zróżnicowanym rakiem tarczycy (DTC), gdzie było ono około dwukrotnie wyższe niż u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (RCC) i rakiem wątrobowokomórkowym (HCC). Należy jednak zaznaczyć, że występuje duża zmienność międzyosobnicza w obrębie każdego typu nowotworu. Przyczyna zwiększonego stężenia leku u pacjentów z DTC pozostaje niewyjaśniona.⁷

Metabolizm i eliminacja sorafenibu

Proces metabolizmu

Sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie, gdzie podlega dwóm podstawowym szlakom biotransformacji:

• Przemianom oksydacyjnym zależnym od cytochromu CYP3A4 – kluczowego enzymu pierwszej fazy metabolizmu⁸
• Glukuronidacji katalizowanej przez transferazę UGT1A9 – enzym drugiej fazy metabolizmu⁹

Interesującym aspektem farmakokinetyki sorafenibu jest proces, w którym sprzężony (zglukuronidowany) sorafenib może ulec rozszczepieniu w przewodzie pokarmowym pod wpływem bakteryjnej glukuronidazy. To z kolei umożliwia reabsorpcję niesprzężonej (aktywnej) substancji czynnej, tworząc swoisty cykl wątrobowo-jelitowy. Zjawisko to zostało potwierdzone w badaniach, gdzie jednoczesne podawanie neomycyny (antybiotyk wpływający na florę bakteryjną jelit) zakłócało ten proces, powodując zmniejszenie średniej biodostępności sorafenibu o 54%.¹⁰

Metabolity w krwiobiegu

W stanie stacjonarnym sorafenib stanowi dominującą część krążących analizowanych substancji w osoczu, stanowiąc 70-85% wszystkich związków pochodnych leku. W badaniach zidentyfikowano łącznie 8 metabolitów sorafenibu, z czego 5 wykryto w osoczu.¹¹

Głównym metabolitem sorafenibu krążącym w osoczu jest pirydyno-N-tlenek, który w badaniach in vitro wykazuje aktywność farmakologiczną podobną do związku macierzystego. Ten metabolit stanowi około 9-16% krążących analizowanych substancji w stanie stacjonarnym, co może mieć znaczenie dla całkowitego efektu terapeutycznego leku.¹²

Farmakokinetyka eliminacji

Okres półtrwania w fazie eliminacji sorafenibu wynosi w przybliżeniu 25-48 godzin, co przekłada się na stosunkowo długi czas utrzymywania się leku w organizmie.¹³

Badania bilansu masy z wykorzystaniem sorafenibu znakowanego radioizotopowo (dawka 100 mg w postaci roztworu doustnego) wykazały, że 96% dawki zostało odzyskane w ciągu 14 dni od podania, przy czym:

• 77% dawki wydalone zostało z kałem¹⁴
• 19% dawki wydalone zostało z moczem, głównie w postaci glukuronidów¹⁵

Istotnym aspektem eliminacji sorafenibu jest fakt, że niezmieniona substancja czynna, stanowiąca 51% podanej dawki, była wykrywana w kale, ale nie w moczu. Sugeruje to, że wydalanie sorafenibu z żółcią w stanie niezmienionym odgrywa istotną rolę w procesie eliminacji leku.¹⁶

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ czynników demograficznych

Analiza danych demograficznych nie wykazała istotnych zależności pomiędzy parametrami farmakokinetycznymi sorafenibu a:

• Wiekiem pacjenta (do 65 lat)¹⁷
• Płcią¹⁸
• Masą ciała¹⁹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę sorafenibu w populacji pediatrycznej, co stanowi ograniczenie wiedzy o zachowaniu leku w tej grupie wiekowej.²⁰

Różnice etniczne

Badania porównawcze nie wykazały klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce sorafenibu pomiędzy osobami rasy kaukaskiej i rasy azjatyckiej, co sugeruje brak konieczności dostosowywania dawki w zależności od przynależności etnicznej.²¹

Niewydolność nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sorafenibu został dobrze przebadany:

• W czterech badaniach klinicznych fazy I ekspozycja na sorafenib w stanie stacjonarnym była porównywalna u chorych z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, jak i u pacjentów z prawidłową czynnością nerek²²
• W dedykowanym badaniu farmakologii klinicznej, po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sorafenibu, nie stwierdzono zależności między ekspozycją na lek a stopniem niewydolności nerek – od prawidłowej funkcji do ciężkiego zaburzenia czynności nerek²³
• Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki sorafenibu u pacjentów wymagających dializoterapii²⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka sorafenibu w kontekście zaburzeń czynności wątroby została zbadana w różnych populacjach pacjentów:

• U pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) z niewydolnością wątroby stopnia A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha (łagodna do umiarkowanej), ekspozycja na sorafenib była porównywalna do tej obserwowanej u pacjentów bez zaburzeń czynności wątroby²⁵
• U pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia A i B wg klasyfikacji Childa-Pugha, bez współistniejącego raka wątrobowokomórkowego, farmakokinetyka sorafenibu była podobna do obserwowanej u zdrowych ochotników²⁶
• Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha)²⁷

Należy podkreślić, że ze względu na fakt, iż sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności tego narządu można spodziewać się zwiększonej ekspozycji na lek, co może mieć istotne implikacje kliniczne.²⁸