Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Midazolam, substancja czynna preparatu Soloxelam, jest metabolizowany głównie przez enzym CYP3A4. Substancje wpływające na aktywność tego enzymu mogą istotnie modyfikować stężenie midazolamu w osoczu oraz jego działanie kliniczne. Interakcje farmakokinetyczne są szczególnie nasilone po podaniu doustnym, w mniejszym stopniu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej, ponieważ enzym CYP3A4 jest również obecny w górnej części przewodu pokarmowego. Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej zmianie ulega jedynie klirens ogólnoustrojowy. Pojedyncza dawka midazolamu podana na śluzówkę jamy ustnej przy jednoczesnym hamowaniu CYP3A4 może powodować wydłużenie czasu działania leku, przy relatywnie niewielkim wpływie na maksymalne działanie kliniczne.¹

Szczególnie istotne jest uważne monitorowanie działania klinicznego oraz parametrów życiowych podczas jednoczesnego stosowania midazolamu z substancjami hamującymi CYP3A4, nawet przy podaniu pojedynczej dawki.²

Interakcje farmakokinetyczne

Interakcje farmakokinetyczne zachodzą głównie poprzez wpływ na metabolizm midazolamu przez CYP3A4. Poniżej przedstawiono najważniejsze grupy leków wchodzących w interakcje z midazolamem:

Leki hamujące CYP3A4

Interakcje midazolamu podanego na śluzówkę jamy ustnej z lekami hamującymi CYP3A4 są zbliżone do obserwowanych po podaniu dożylnym, a nie po podaniu doustnym.³

• Przeciwgrzybicze leki azolowe – silnie hamują metabolizm midazolamu:
  • Ketokonazol – zwiększa 5-krotnie stężenie midazolamu w osoczu po podaniu dożylnym, wydłużając okres półtrwania około 3-krotnie.⁴
  • Worykonazol – zwiększa 3-krotnie ekspozycję na midazolam podany dożylnie i około 3-krotnie wydłuża jego okres półtrwania w fazie eliminacji.⁵
  • Flukonazol i itrakonazol – zwiększają 2-3-krotnie stężenie midazolamu w osoczu, wydłużając końcowy okres półtrwania odpowiednio 1,5-krotnie dla flukonazolu i 2,4-krotnie dla itrakonazolu.⁶
  • Pozakonazol – zwiększa około 2-krotnie stężenie midazolamu w osoczu po podaniu dożylnym.⁷
• Antybiotyki makrolidowe:
  • Erytromycyna – zwiększa stężenie midazolamu w osoczu około 1,6- do 2-krotnie, wydłużając końcowy okres półtrwania 1,5- do 1,8-krotnie.⁸
  • Klarytromycyna – zwiększa stężenie midazolamu w osoczu ponad 2,5-krotnie, wydłużając końcowy okres półtrwania 1,5- do 2-krotnie.⁹
• Inhibitory proteazy HIV (np. sakwinawir i inne) mogą znacznie zwiększać stężenie midazolamu. Rytonawir w połączeniu z lopinawirem zwiększał 5,4-krotnie stężenie midazolamu w osoczu przy podobnym wydłużeniu końcowego okresu półtrwania.¹⁰
• Antagoniści kanałów wapniowych:
  • Diltiazem i werapamil – zmniejszają klirens midazolamu i innych benzodiazepin, nasilając ich działanie. Pojedyncza dawka diltiazemu zwiększa stężenie midazolamu w osoczu o około 25% i wydłuża końcowy okres półtrwania o 43%.¹¹
• Leki stosowane w leczeniu choroby wrzodowej:
  • Cymetydyna, ranitydyna i omeprazol – zmniejszają klirens midazolamu i innych benzodiazepin, co może nasilać ich działanie.¹²
• Inne leki:
  • Atorwastatyna – wykazano 1,4-krotne zwiększenie stężenia midazolamu w osoczu w porównaniu do grupy kontrolnej.¹³
  • Sok grejpfrutowy – zmniejsza klirens midazolamu oraz nasila jego działanie.¹⁴

Leki indukujące CYP3A4

• Ryfampicyna – podawana w dawce 600 mg na dobę przez 7 dni zmniejsza stężenie midazolamu w osoczu o około 60%, a końcowy okres półtrwania o około 50-60%.¹⁵
• Dziurawiec zwyczajny – zmniejsza stężenie midazolamu w osoczu o około 20-40%, skracając końcowy okres półtrwania o około 15-17%. Siła działania indukującego CYP3A4 może się różnić w zależności od rodzaju wyciągu z dziurawca.¹⁶
• Ksantyny – przyspieszają metabolizm midazolamu i innych benzodiazepin.¹⁷

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne podawanie midazolamu z innymi lekami o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy może prowadzić do nasilenia sedacji i depresji oddechowej. Do tych leków należą:¹⁸

• Opioidy (stosowane jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub w leczeniu substytucyjnym)
  • Fentanyl może zmniejszać klirens midazolamu.¹⁹
• Leki przeciwpsychotyczne
• Inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne
• Barbiturany
• Anestetyki (propofol, ketamina, etomidat)
  • Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych anestetyków.²⁰
• Leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym
• Starsze leki przeciwhistaminowe działające na receptor H1
• Leki przeciwnadciśnieniowe o działaniu ośrodkowym

Inne istotne interakcje farmakodynamiczne:

• Leki przeciwpadaczkowe – jednoczesne podawanie z midazolamem może powodować zwiększoną sedację, depresję oddechową lub sercowo-naczyniową. Midazolam może wchodzić w interakcje z innymi lekami metabolizowanymi w wątrobie, np. z fenytoiną, nasilając ich działanie.²¹
• Leki zwiotczające mięśnie (np. baklofen) – midazolam może nasilać ich działanie, z nasileniem działania hamującego na OUN.²²
• Nabilon – jednoczesne podawanie z midazolamem może powodować zwiększoną sedację lub depresję oddechową i sercowo-naczyniową.²³
• Dopaminergiczne leki – midazolam może hamować działanie lewodopy.²⁴

Interakcje midazolamu z alkoholem

Alkohol (etanol), w tym produkty lecznicze zawierające alkohol, może znacząco nasilać działanie uspokajające midazolamu. Mechanizm tej interakcji polega na addytywnym lub synergistycznym wpływie obu substancji na receptory GABA-ergiczne w ośrodkowym układzie nerwowym.²⁵

Jednoczesne spożywanie alkoholu i stosowanie midazolamu może prowadzić do:

• Nasilonego działania sedatywnego
• Zwiększonego ryzyka wystąpienia depresji oddechowej
• Zaburzeń psychomotorycznych
• Zaburzeń pamięci (amnezja)
• Zwiększonego ryzyka upadków i urazów
• Zaburzeń świadomości

Należy zdecydowanie unikać spożywania alkoholu podczas stosowania midazolamu ze względu na bardzo wysokie ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych, włącznie z zagrożeniem życia.²⁶

Pacjent powinien być szczegółowo poinformowany o zakazie spożywania alkoholu podczas terapii midazolamem oraz o tym, że skutki interakcji mogą utrzymywać się jeszcze przez pewien czas po zakończeniu działania leku.

Szczególne grupy pacjentów

U niemowląt działanie leków hamujących CYP3A4 może być bardziej nasilone, ponieważ część dawki podana na śluzówkę jamy ustnej jest prawdopodobnie połykana i wchłaniana z przewodu pokarmowego.²⁷

Tabela interakcji midazolamu z innymi substancjami