Właściwości farmakokinetyczne midazolamu (Soloxelam)

Midazolam w postaci roztworu do stosowania w jamie ustnej (Soloxelam) charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który został dokładnie zbadany w różnych populacjach pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące poszczególnych procesów farmakokinetycznych tego leku.¹

Parametry farmakokinetyczne w zależności od wieku

Na podstawie populacyjnych badań farmakokinetycznych ustalono wartości parametrów farmakokinetycznych dla zalecanego dawkowania u dzieci w różnych grupach wiekowych.²

Wchłanianie

Midazolam podawany na śluzówkę jamy ustnej charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. U dzieci maksymalne stężenie w osoczu (C_max) osiągane jest w czasie zaledwie 30 minut od podania. Biodostępność midazolamu po aplikacji na śluzówkę jamy ustnej wynosi około 75% u dorosłych pacjentów. Warto podkreślić, że u dzieci z ciężką postacią malarii i drgawkami biodostępność jest szacowana na wyższym poziomie, wynoszącym aż 87%.³

Dystrybucja

Midazolam jest substancją wysoce lipofilną, dzięki czemu podlega szerokiej dystrybucji w organizmie. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu na śluzówkę jamy ustnej szacuje się na 5,3 L/kg masy ciała. Ważnym aspektem charakterystyki leku jest jego wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący 96-98%, przy czym główną frakcją białek wiążących są albuminy.⁴

Istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że midazolam wolno i w nieznacznym stopniu przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Podobnie, substancja czynna wolno przenika przez barierę łożyskową do krążenia płodowego. Wykryto również niewielkie ilości midazolamu w mleku ludzkim, co należy uwzględnić przy stosowaniu leku u kobiet karmiących piersią.⁵

Metabolizm

Midazolam jest prawie całkowicie eliminowany poprzez metabolizm. Szacuje się, że frakcja dawki metabolizowana w wątrobie wynosi 30-60%. Proces ten zachodzi głównie poprzez hydroksylację przez izoenzym cytochromu P4503A4. Głównym metabolitem wykrywanym zarówno w moczu, jak i osoczu jest alfa-hydroksymidazolam.⁶

W badaniach u dzieci po podaniu midazolamu na śluzówkę jamy ustnej wykazano, że stosunek pola powierzchni pod krzywą dla alfa-hydroksymidazolamu i midazolamu wynosi 0,46. Populacyjne badania farmakokinetyczne wykazały, że stężenia metabolitów są większe u młodszych dzieci w porównaniu do starszych pacjentów, co sugeruje, że metabolity mają większe znaczenie u dzieci niż u dorosłych.⁷

Eliminacja

Klirens osoczowy midazolamu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u dzieci wynosi 30 mL/kg mc./min. Okres półtrwania w fazie eliminacji charakteryzuje się dwufazowością – początkowy okres półtrwania wynosi 27 minut, natomiast końcowy sięga 204 minut.⁸

Midazolam jest wydalany głównie przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) w postaci alfa-hydroksymidazolamu sprzężonego z kwasem glukuronowym. Co istotne, mniej niż 1% podanej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionego leku, co potwierdza jego intensywny metabolizm.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby otyłe

U pacjentów z otyłością obserwuje się znaczące różnice w parametrach farmakokinetycznych midazolamu. Średni okres półtrwania u osób otyłych jest ponad dwukrotnie dłuższy w porównaniu do osób z prawidłową masą ciała (5,9 vs. 2,3 godziny). Wynika to ze zwiększonej objętości dystrybucji o około 50%, po skorygowaniu względem całkowitej masy ciała. Warto zauważyć, że klirens u osób otyłych pozostaje na podobnym poziomie jak u pacjentów z prawidłową masą ciała.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji oraz zmniejszenie klirensu w porównaniu do wartości u zdrowych ochotników. Zmiany te wynikają z upośledzonego metabolizmu wątrobowego midazolamu.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek okres półtrwania w fazie eliminacji nie różni się istotnie od wartości obserwowanych u zdrowych ochotników. Sugeruje to, że zaburzenia czynności nerek mają ograniczony wpływ na farmakokinetykę midazolamu.¹²

Natomiast u pacjentów w stanie krytycznym okres półtrwania w fazie eliminacji może być nawet sześciokrotnie dłuższy niż u osób zdrowych, co wymaga szczególnej ostrożności przy stosowaniu midazolamu w tej grupie pacjentów.¹³

Niewydolność serca

U pacjentów z niewydolnością serca obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu do osób zdrowych, co należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania midazolamu.¹⁴

Ekspozycja przy podaniu drugiej dawki

W przypadku podawania kolejnej dawki midazolamu podczas tego samego epizodu drgawkowego, obserwuje się znaczące zmiany w parametrach farmakokinetycznych. Symulacje wykazały, że całkowite AUC ulega w przybliżeniu podwojeniu, gdy druga dawka jest podawana 10, 30 lub 60 minut po pierwszej dawce.¹⁵

Wpływ na maksymalne stężenie w osoczu (C_max) zależy od odstępu czasowego między dawkami:

• Przy podaniu drugiej dawki po 10 minutach – obserwuje się znaczące zwiększenie wartości C_max od 1,7 do 1,9-krotnie.¹⁶
• Przy podaniu po 30 minutach – zwiększenie C_max jest mniejsze, od 1,3 do 1,6-krotnie.¹⁷
• Przy podaniu po 60 minutach – zwiększenie C_max jest najmniejsze, od 1,2 do 1,5-krotnie.¹⁸

Mniejszy wzrost stężenia przy dłuższych odstępach jest związany z tym, że znacząca część midazolamu zdąży już ulec eliminacji, zanim podana zostanie kolejna dawka leku.¹⁹

Różnice między grupami etnicznymi

W przeprowadzonych badaniach klinicznych uczestniczyli pacjenci pochodzenia japońskiego oraz innych grup etnicznych. Analizy nie wykazały istotnych różnic w profilu farmakokinetycznym midazolamu między tymi grupami, co wskazuje, że dostosowanie dawki ze względu na pochodzenie etniczne nie jest konieczne.²⁰