Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Symwastatyna wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, które mogą znacząco wpływać na jej skuteczność i bezpieczeństwo stosowania. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Interakcje te można podzielić na farmakodynamiczne i farmakokinetyczne, przy czym te drugie mają szczególne znaczenie kliniczne.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Do najważniejszych interakcji farmakodynamicznych symwastatyny należą te z innymi lekami obniżającymi stężenie lipidów, które podawane w monoterapii mogą powodować miopatię. W przypadku jednoczesnego stosowania fibratów z symwastatyną, ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, jest znacząco zwiększone. Szczególnie istotna jest interakcja z gemfibrozylem, który dodatkowo powoduje zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu. Warto podkreślić, że nie ma dowodów na to, by ryzyko miopatii podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fenofibratu było większe niż suma ryzyka stosowania każdego z tych produktów osobno.²

Rzadkie przypadki miopatii i rabdomiolizy obserwowano także podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g na dobę).³

Interakcje farmakokinetyczne

Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4, co stanowi podstawę wielu istotnych interakcji lekowych. Jednoczesne stosowanie symwastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 znacząco zwiększa stężenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu, co prowadzi do zwiększonego ryzyka miopatii i rabdomiolizy.⁴

Kwas symwastatyny jest również substratem dla białka transportowego OATP1B1. Inhibitory tego białka mogą prowadzić do podwyższonego stężenia kwasu symwastatyny w osoczu i zwiększonego ryzyka miopatii.⁵

Podobnie, inhibitory białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP), w tym produkty zawierające elbaswir lub grazoprewir, mogą zwiększać stężenie symwastatyny w osoczu i ryzyko miopatii.⁶

Szczegółowe interakcje lekowe

Silne inhibitory CYP3A4

Stosowanie symwastatyny jest przeciwwskazane z następującymi silnymi inhibitorami CYP3A4:⁷

• Azolowe leki przeciwgrzybicze: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol
• Antybiotyki makrolidowe: erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna
• Leki przeciwwirusowe: inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir
• Inne leki: nefazodon, kobicystat

Jednoczesne podanie itrakonazolu powoduje ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, natomiast telitromycyna aż 11-krotne.⁸

Interakcje z pozostałymi lekami

Flukonazol: Zgłaszano rzadkie przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i flukonazolu.⁹

Cyklosporyna: Znacząco zwiększa ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania z symwastatyną. Mechanizm nie jest w pełni wyjaśniony, ale cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA, prawdopodobnie częściowo na skutek hamowania CYP3A4 i/lub OATP1B1.¹⁰

Danazol: Jednoczesne stosowanie danazolu i symwastatyny zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy, dlatego stosowanie tych leków jednocześnie jest przeciwwskazane.¹¹

Gemfibrozyl: Zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny prawdopodobnie w wyniku zahamowania szlaku glukuronidowego i/lub OATP1B1. Jednoczesne stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem jest przeciwwskazane.¹²

Kwas fusydowy: Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny, farmakokinetyczny lub oba) nie jest jeszcze w pełni poznany. Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie symwastatyną należy przerwać na cały okres przyjmowania kwasu fusydowego.¹³

Tikagrelor: Jednoczesne stosowanie symwastatyny z tikagrelorem powodowało zwiększenie Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz zwiększenie Cmax kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52%, z pojedynczymi przypadkami zwiększenia 2- lub 3-krotnego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną w dawce większej niż 40 mg.¹⁴

Antagoniści kanału wapniowego

Werapamil: Znacząco zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania z symwastatyną w dawce 40 mg lub 80 mg. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie z werapamilem powodowało 2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. U pacjentów otrzymujących jednocześnie symwastatynę i werapamil, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.¹⁵

Diltiazem: Zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania z symwastatyną w dawce 80 mg. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie z diltiazemem powodowało 2,7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, przypuszczalnie na skutek hamowania CYP3A4. Dawka symwastatyny u pacjentów otrzymujących jednocześnie diltiazem nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.¹⁶

Amlodypina: U pacjentów stosujących amlodypinę jednocześnie z symwastatyną ryzyko wystąpienia miopatii jest zwiększone. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie amlodypiny prowadziło do 1,6-krotnego wzrostu ekspozycji na kwas symwastatyny. Dawka symwastatyny u pacjentów otrzymujących jednocześnie amlodypinę nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.¹⁷

Inne istotne interakcje

Lomitapid: Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy może być zwiększone w wyniku jednoczesnego podawania lomitapidu z symwastatyną. U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną dawka symwastatyny nie może przekraczać 40 mg na dobę przy jednoczesnym stosowaniu lomitapidu.¹⁸

Sok grejpfrutowy: Hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i picie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litr na dobę) powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Nawet wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie wieczorem symwastatyny powoduje 1,9-krotne zwiększenie narażenia. Zaleca się unikanie picia soku grejpfrutowego podczas stosowania symwastatyny.¹⁹

Kolchicyna: U pacjentów z niewydolnością nerek zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny. Zalecane jest uważne monitorowanie pacjentów przyjmujących to skojarzenie leków.²⁰

Ryfampicyna: Jako induktor cytochromu P450 3A4, może zmniejszać skuteczność leczenia symwastatyną u pacjentów długotrwale przyjmujących ryfampicynę (np. w leczeniu gruźlicy). W badaniu farmakokinetycznym u zdrowych ochotników stwierdzono zmniejszenie AUC stężeń osoczowych kwasu symwastatyny aż o 93% przy jednoczesnym stosowaniu ryfampicyny.²¹

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Symwastatyna może umiarkowanie nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych, pochodnych kumaryny. W badaniach klinicznych u zdrowych ochotników i pacjentów z hipercholesterolemią, symwastatyna w dawce 20-40 mg na dobę powodowała zwiększenie wartości INR z 1,7 do 1,8 u zdrowych ochotników oraz z 2,6 do 3,4 u chorych. U pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, czas protrombinowy należy ocenić przed rozpoczęciem terapii symwastatyną, często w początkowym okresie leczenia, a następnie z częstością zalecaną podczas terapii pochodnymi kumaryny.²²

Interakcje symwastatyny z alkoholem

Alkohol etylowy może wpływać na działanie symwastatyny poprzez kilka mechanizmów. Przede wszystkim, alkohol może modyfikować metabolizm symwastatyny, gdyż jest on metabolizowany przez enzym CYP3A4, który również odpowiada za metabolizm symwastatyny. Przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować aktywność CYP3A4, potencjalnie zmniejszając stężenie symwastatyny w organizmie.

Ponadto, zarówno alkohol, jak i symwastatyna mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne. Jednoczesne stosowanie tych substancji może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby, szczególnie u osób z istniejącymi wcześniej chorobami tego narządu.

Alkohol może także nasilać działania niepożądane symwastatyny, takie jak bóle mięśniowe czy uczucie zmęczenia. W rzadkich przypadkach może to prowadzić do zwiększonego ryzyka miopatii i rabdomiolizy, szczególnie u osób przyjmujących wysokie dawki symwastatyny lub u tych, którzy przyjmują jednocześnie inne leki wchodzące w interakcje z symwastatyną.

Zaleca się zatem:

• Ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii symwastatyną
• Szczególną ostrożność u pacjentów z chorobami wątroby
• Monitorowanie parametrów wątrobowych u pacjentów regularnie spożywających alkohol
• Konsultację z lekarzem w przypadku planowanego spożycia alkoholu

Tabela interakcji symwastatyny z innymi produktami leczniczymi