Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Simvasterolu

Symwastatyna, jako substancja czynna produktu leczniczego Simvasterol, należy do grupy statyn – inhibitorów reduktazy HMG-CoA, które wymagają szczególnej uwagi podczas stosowania. Poniższe ostrzeżenia i środki ostrożności mają na celu minimalizację ryzyka działań niepożądanych oraz zapewnienie bezpiecznej terapii.¹

Miastenia

W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny mogą wywoływać miastenię de novo lub nasilać już występującą miastenię lub miastenię oczną. Jeżeli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Simvasterol. Odnotowano nawroty choroby po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny.²

Miopatia/Rabdomioliza

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może wywoływać miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem mięśni z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) powyżej 10 razy górnej granicy wartości uznanej za prawidłową. Miopatia czasem może przekształcać się w rabdomiolizę z (lub) bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią. Bardzo rzadko odnotowano przypadki zgonów związane z tymi powikłaniami.³

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zależne od dawki. Według danych z badań klinicznych częstość występowania miopatii wynosi około 0,03%, 0,08% i 0,61% przy dawkach wynoszących odpowiednio 20, 40 i 80 mg na dobę. U pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego leczonych dawką 80 mg na dobę, częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0%, w porównaniu z 0,02% w grupie otrzymującej dawkę 20 mg na dobę.⁴

Należy podkreślić, że ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu z innymi rodzajami leczenia opartymi na statynach o podobnej skuteczności w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL. Dlatego dawkę 80 mg należy stosować jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, gdy cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą niższych dawek.⁵

Czynniki ryzyka miopatii

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów pochodzenia azjatyckiego. W badaniu klinicznym obserwowano wyższą częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości chińskiej (0,24%) w porównaniu do pacjentów innych narodowości (0,05%) przy dawce 40 mg na dobę.⁶

Zmniejszona czynność białek transportowych OATP (transportujących aniony organiczne) może wzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. U pacjentów posiadających allel (c.521T>C) genu SLCO1B1 występuje wzmożona ekspozycja na kwas symwastatyny i zwiększone ryzyko miopatii:⁷

• U homozygotycznych nosicieli allelu C (genotyp CC) leczonych symwastatyną w dawce 80 mg, ryzyko wystąpienia miopatii wynosi 15% w ciągu jednego roku
• U heterozygotycznych nosicieli allelu C (genotyp CT) ryzyko to wynosi 1,5%
• U pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) ryzyko wynosi 0,3%

Jeżeli to możliwe, należy rozważyć wykonanie badań genetycznych na obecność allelu C przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg i unikać przepisywania dużych dawek pacjentom z genotypem CC.⁸

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Charakteryzuje się ona utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych oraz zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymującą się mimo przerwania leczenia statynami.⁹

Monitorowanie kinazy kreatynowej (CK)

Aktywność kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku fizycznym lub gdy istnieją inne przyczyny mogące powodować zwiększenie aktywności CK, ponieważ utrudnia to interpretację wyników. Jeżeli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (ponad 5x GGN), należy powtórzyć badanie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników.¹⁰

Postępowanie przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną

Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny lub w przypadku zwiększenia dawki, należy poinformować wszystkich pacjentów o ryzyku wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania niewyjaśnionych bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia.¹¹

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:¹²

• Podeszły wiek (≥65 lat)
• Płeć żeńska
• Zaburzenia czynności nerek
• Oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy
• Indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego
• Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie
• Uzależnienie od alkoholu

W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko. Jeśli aktywność CK znacznie przekracza górną granicę wartości uznanej za prawidłową (pięciokrotnie powyżej górnej wartości uznanej za prawidłową), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną.¹³

Postępowanie podczas leczenia

Jeśli podczas leczenia symwastatyną u pacjenta wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Podawanie symwastatyny należy przerwać, jeśli aktywność CK badana u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku, jest znacznie podwyższona (ponad 5x GGN). Należy rozważyć odstawienie symwastatyny nawet jeśli aktywność CK nie przekracza 5x GGN, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort.¹⁴

U pacjentów, u których dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg, zaleca się okresowe oznaczanie stężenia CK, jako badanie przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego.¹⁵

Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z pewnymi lekami, które mogą wchodzić w interakcje z symwastatyną. Szczególną uwagę należy zwrócić na następujące przeciwwskazane połączenia:¹⁶

Przeciwwskazane połączenia z symwastatyną

• Silne inhibitory CYP3A4: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat
• Inne leki: gemfibrozyl, cyklosporyna i danazol

Jednoczesne stosowanie tych leków z symwastatyną jest przeciwwskazane. Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 jest konieczne, należy w tym czasie przerwać stosowanie symwastatyny.¹⁷

Szczególna ostrożność przy następujących połączeniach

Należy zachować ostrożność podczas podawania symwastatyny z inhibitorami CYP3A4 o słabszym działaniu: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem. Należy unikać jednoczesnego przyjmowania symwastatyny i soku grejpfrutowego.¹⁸

Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem. U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach przewyższających 40 mg na dobę z lomitapidem.¹⁹

Kwas fusydowy

Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni po zakończeniu jego przyjmowania. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas przyjmowania kwasu fusydowego. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre zakończone zgonem) wśród pacjentów otrzymujących tę kombinację leków.²⁰

Pacjenta należy poinformować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.²¹

Inhibitory BCRP

Symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej – białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP). Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP (np. elbaswiru i grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężeń symwastatyny w osoczu oraz zwiększenia ryzyka miopatii. U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir, dawka produktu leczniczego Simvasterol nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.²²

Niacyna (kwas nikotynowy)

Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy, związane z przyjmowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g na dobę). Lekarze, którzy rozważają skojarzone leczenie symwastatyną i niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów, powinni dokładnie ocenić stosunek potencjalnych korzyści do zagrożenia oraz ściśle monitorować pacjentów.²³

Nie zaleca się jednoczesnego podawania symwastatyny z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów pacjentom pochodzenia azjatyckiego ze względu na zwiększone ryzyko miopatii w tej grupie etnicznej.²⁴

Wpływ na wątrobę

Podczas badań klinicznych, u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną doszło do utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad trzykrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Po odstawieniu symwastatyny, aktywność aminotransferaz u tych pacjentów zwykle wracała powoli do wartości sprzed leczenia.²⁵

Zaleca się wykonywanie badań oceniających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem stosowania leku, a następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg, należy wykonać dodatkowy test przed zmianą dawkowania, 3 miesiące po zmianie dawkowania na 80 mg, a następnie co pewien czas (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia.²⁶

Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy niezwłocznie powtórzyć badania, a następnie przeprowadzać je częściej. Jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy i utrzymuje się, lek należy odstawić.²⁷

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby, w tym ze skutkiem śmiertelnym, u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżeli podczas leczenia symwastatyną wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy kliniczne i (lub) hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie można zidentyfikować innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia produktem leczniczym Simvasterol.²⁸

Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu.²⁹

Inne ostrzeżenia i środki ostrożności

Cukrzyca

Istnieją dane wskazujące, że statyny jako grupa leków mogą powodować podwyższenie stężenia glukozy we krwi u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy, wymagające zastosowania leków przeciwcukrzycowych. Korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka chorób naczyniowych przewyższają jednak to ryzyko i nie powinno być powodem przerwania terapii statynami.³⁰

U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi.³¹

Śródmiąższowa choroba płuc

Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc zgłaszano podczas stosowania niektórych statyn, w tym symwastatyny, szczególnie podczas długotrwałego leczenia. Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała oraz gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że rozwinęła się u pacjenta śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć leczenie statyną.³²

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat)

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w kontrolowanym badaniu klinicznym. Profil działań niepożądanych był na ogół podobny do profilu u pacjentów otrzymujących placebo. Dawek większych niż 40 mg nie badano w tej populacji.³³

Dziewczęta należy poinformować o odpowiednich metodach zapobiegania ciąży podczas leczenia symwastatyną. U pacjentów w wieku <18 lat nie przeprowadzono badań skuteczności ani bezpieczeństwa w odniesieniu do okresu leczenia >48 tygodni i długotrwały wpływ leku na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe jest nieznany. Nie badano stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku poniżej 10 lat, dzieci w wieku przed dojrzewaniem i dziewcząt przed pierwszą miesiączką.³⁴

Substancje pomocnicze

Simvasterol zawiera laktozę jednowodną w następujących ilościach:

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁵