Mechanizm działania symwastatyny

Symwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (kod ATC: C10AA01). Po podaniu doustnym symwastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, ulega hydrolizie w wątrobie do odpowiedniego aktywnego beta-hydroksykwasu, który jest silnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA. Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonian, co stanowi wczesny etap przemian prowadzących do powstawania cholesterolu. Ograniczenie tego procesu ma bezpośredni wpływ na szybkość syntezy cholesterolu.¹

Wpływ na profil lipidowy

Symwastatyna wykazuje wielokierunkowe działanie na profil lipidowy. Przede wszystkim powoduje zmniejszenie stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C), zarówno w przypadkach gdy jego stężenie jest podwyższone, jak i prawidłowe. LDL składa się z protein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i ulega katabolizmowi głównie za pośrednictwem receptora LDL o bardzo wysokim powinowactwie. Mechanizm działania symwastatyny prowadzący do zmniejszania stężenia LDL może wynikać zarówno z obniżenia stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C), jak i z indukcji receptora LDL, co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania oraz zwiększonego katabolizmu LDL-C.²

W wyniku leczenia symwastatyną obserwuje się również znaczne zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B. Dodatkowo, symwastatyna powoduje niewielki wzrost stężenia HDL-C oraz zmniejszenie stężenia triglicerydów (TG) w osoczu. W konsekwencji tych działań dochodzi do obniżenia stosunku całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz LDL do HDL-C.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania u pacjentów z wysokim ryzykiem choroby wieńcowej lub istniejącą chorobą wieńcową

W badaniu HPS (Heart Protection Study) oceniono wpływ leczenia symwastatyną u 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, u których stwierdzono lub nie stwierdzono hiperlipidemii. W trakcie tego badania 10 269 pacjentów otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg na dobę, natomiast 10 267 pacjentów przyjmowało placebo przez okres wynoszący średnio 5 lat. Na początku badania stężenia LDL-C u 6793 pacjentów (33%) były poniżej 116 mg/dl, u 5063 pacjentów (25%) pomiędzy 116 mg/dl a 135 mg/dl, a u 8680 pacjentów (42%) powyżej 135 mg/dl.⁴

W porównaniu z placebo, leczenie symwastatyną w dawce 40 mg na dobę wiązało się z następującymi korzyściami klinicznymi:⁵

• Istotne zmniejszenie ryzyka śmierci z powodu wszystkich przyczyn – 12,9% vs 14,7% w grupie placebo (p = 0,0003)
• Zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (5,7% vs 6,9%; p = 0,0005; bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1,2%)
• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nieprowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001)
• Zmniejszenie potrzeby wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych o 30% (p < 0,0001)
• Zmniejszenie potrzeby rewaskularyzacji naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowe o 16% (p = 0,006)
• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia udaru o 25% (p < 0,0001) i udaru z powodu niedokrwienia o 30% (p < 0,0001)

Dodatkowo, w podgrupie pacjentów z cukrzycą, symwastatyna zmniejszała ryzyko rozwoju powikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych, konieczność wykonania rewaskularyzacji naczyń obwodowych, konieczność wykonania amputacji kończyn lub częstość wystąpienia owrzodzeń nóg o 21% (p = 0,0293).⁶

Co istotne, proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne we wszystkich podgrupach badanych pacjentów, w tym:⁷

• U pacjentów bez choroby wieńcowej, ale ze schorzeniami naczyń mózgowych lub tętnic obwodowych
• W grupie kobiet i mężczyzn powyżej oraz poniżej 70 lat
• U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez
• U pacjentów, u których stężenie cholesterolu LDL było niższe niż 3,0 mmol/l

Badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)

W badaniu 4S oceniono wpływ leczenia symwastatyną na śmiertelność całkowitą u 4444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, u których stężenie całkowitego cholesterolu na początku badania wynosiło 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). W tym wieloośrodkowym badaniu z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, pacjenci z dławicą piersiową lub po przebytym zawale mięśnia sercowego otrzymywali leczenie dietetyczne, standardowe leki oraz symwastatynę w dawce 20-40 mg na dobę (n = 2221) albo placebo (n = 2223) przez okres wynoszący średnio 5,4 roku.⁸

Zastosowanie symwastatyny skutkowało następującymi korzyściami klinicznymi:⁹

• Zmniejszenie ryzyka zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)
• Redukcja ryzyka śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)
• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych o 34%
• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia zakończonych śmiercią i niepowodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych o 28%

Między grupami nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy częstości występowania zgonów niespowodowanych chorobami serca i naczyń.

Badanie SEARCH

W badaniu SEARCH (Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) oceniano wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z leczeniem dawką 20 mg (mediana czasu obserwacji kontrolnej – 6,7 lat) na występowanie poważnych zdarzeń naczyniowych (MVE) u 12 064 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego.¹⁰

Poważne zdarzenia naczyniowe (MVE) zdefiniowano jako: choroba wieńcowa zakończona zgonem, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, procedura rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, udar mózgu ze skutkiem śmiertelnym lub bez, lub procedura rewaskularyzacji naczyń obwodowych. Nie stwierdzono istotnej różnicy częstości występowania MVE między 2 grupami leczonymi: symwastatyną w dawce 20 mg (n = 1553; 25,7%) w porównaniu z symwastatyną w dawce 80 mg (n = 1477; 24,5%), RR 0,94; 95% CI: 0,88 do 1,01. Bezwzględna różnica stężenia frakcji LDL-C odnotowana między dwiema grupami w przebiegu badania wyniosła 0,35 ± 0,01 mmol/l.¹¹

Profil bezpieczeństwa był zbliżony w obu badanych grupach, z wyjątkiem częstości występowania miopatii, która wyniosła około 1,0% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z 0,02% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 20 mg. Około połowę przypadków miopatii stwierdzono w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wyniosła około 0,1%.¹²

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

W badaniach porównujących skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny w dawkach 10, 20, 40 i 80 mg na dobę u pacjentów z hipercholesterolemią, obserwowano średnie zmniejszenie stężenia LDL-C odpowiednio o 30%, 38%, 41% i 47%. W przypadku pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 i 80 mg, mediana zmniejszenia stężenia triglicerydów wynosiła odpowiednio 28% i 33% (placebo: 2%), a średni wzrost stężenia HDL-C odpowiednio 13% i 16% (placebo: 3%).¹³

Skuteczność i bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

W badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo uczestniczyło 175 pacjentów (99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH). Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej symwastatynę lub grupy otrzymującej placebo przez 24 tygodnie. Kryteria włączenia do badania obejmowały wartość początkową stężenia LDL-C w przedziale między 160 i 400 mg/dl oraz wartość stężenia LDL-C u co najmniej jednego rodzica > 189 mg/dl.¹⁴

Dawkowanie symwastatyny (raz na dobę wieczorem) w badaniu było następujące:¹⁵

• 10 mg przez pierwsze 8 tygodni
• 20 mg przez kolejne 8 tygodni
• 40 mg w dalszym okresie

Symwastatyna powodowała istotne zmniejszenie stężenia LDL-C, triglicerydów (TG) i ApoB w osoczu. Wyniki uzyskane w fazie przedłużenia badania do 48 tygodni były porównywalne z wynikami uzyskanymi w badaniu głównym. Po 24 tygodniach leczenia, średnia wartość uzyskanego stężenia LDL-C wynosiła 124,9 mg/dl (zakres: 64,0-289,0 mg/dl) w grupie przyjmującej 40 mg symwastatyny w porównaniu z 207,8 mg/dl (zakres: 128,0-334,0 mg/dl) w grupie otrzymującej placebo.¹⁶

Po 24 tygodniach leczenia symwastatyną (w dawkach rosnących od 10, 20 do 40 mg na dobę w odstępach 8 tygodni) obserwowano następujące efekty:¹⁷

• Zmniejszenie średniego stężenia LDL-C o 36,8% (placebo: 1,1% wzrost względem wartości początkowej)
• Zmniejszenie stężenia Apo B o 32,4% (placebo: 0,5%)
• Zmniejszenie mediany stężenia TG o 7,9% (placebo: 3,2%)
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%)

Należy podkreślić, że długotrwałe korzyści z przyjmowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH) pozostają nieznane. Nie przeprowadzono również badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dawek powyżej 40 mg na dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Nie ustalono długotrwałej skuteczności leczenia symwastatyną w dzieciństwie w celu obniżenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.¹⁸