Właściwości farmakodynamiczne syldenafilu – charakterystyka działania

Syldenafil Aurovitas zawiera syldenafil, który należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych, stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE03). W tętniczym nadciśnieniu płucnym (PAH) syldenafil wykazuje jednak inne, specyficzne działanie farmakodynamiczne, ukierunkowane na krążenie płucne¹.

Mechanizm działania

Syldenafil jest silnym selektywnym inhibitorem fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu odpowiedzialnego za rozkład cGMP (cyklicznego guanozynomonofosforanu). Enzym ten występuje zarówno w ciałach jamistych prącia, jak i w krążeniu płucnym. Działanie syldenafilu polega na zwiększaniu stężenia cGMP w komórkach mięśni gładkich ścian naczyń płucnych, co prowadzi do ich rozkurczu. U pacjentów z nadciśnieniem płucnym mechanizm ten powoduje rozszerzenie naczyń płucnych, przy jednoczesnym niewielkim rozszerzeniu naczyń w krążeniu ogólnym².

Selektywność działania na fosfodiesterazy

Badania in vitro potwierdziły wysoką selektywność syldenafilu względem PDE5. Wykazano, że lek działa³:

• 10-krotnie bardziej selektywnie na PDE5 niż na PDE6 (enzym związany z przekazywaniem bodźców świetlnych w siatkówce)
• 80-krotnie bardziej selektywnie na PDE5 niż na PDE1
• ponad 700-krotnie bardziej selektywnie na PDE5 niż na PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11
• ponad 4000 razy bardziej selektywnie na PDE5 niż na PDE3 (izoenzym wpływający na kurczliwość mięśnia sercowego)⁴

Wpływ na ciśnienie tętnicze

Stosowanie syldenafilu wywołuje niewielkie i przemijające obniżenie ciśnienia krwi, które w większości przypadków nie ma istotnego znaczenia klinicznego. W badaniach oceniano wpływ różnych dawek leku na ciśnienie tętnicze⁵:

• Długotrwałe podawanie 80 mg syldenafilu trzy razy na dobę pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powodowało średnie obniżenie ciśnienia skurczowego o 9,4 mmHg i rozkurczowego o 9,1 mmHg
• U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym otrzymujących 80 mg leku trzy razy na dobę obserwowano mniejszy wpływ na ciśnienie systemowe (obniżenie o około 2 mmHg dla wartości skurczowej i rozkurczowej)
• Po podawaniu zalecanej dawki 20 mg trzy razy na dobę nie obserwowano istotnego obniżenia ciśnienia skurczowego ani rozkurczowego⁶

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Jednorazowe dawki syldenafilu do 100 mg nie powodowały u zdrowych ochotników klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG. Również długotrwałe stosowanie dawki 80 mg trzy razy na dobę u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym nie wywoływało znaczących zmian elektrokardiograficznych⁷.

W badaniu z udziałem 14 pacjentów z ciężką chorobą niedokrwienną serca (ponad 70% zwężenie co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) oceniano wpływ pojedynczej dawki 100 mg syldenafilu na parametry hemodynamiczne^{70% zwężenie co najmniej jednej tętnicy wieńcowej), średnie spoczynkowe ciśnienie skurczowe i rozkurczowe obniżyło się o odpowiednio 7% i 6% względem punktu wyjściowego.”>8}:

• Średnie spoczynkowe ciśnienie skurczowe i rozkurczowe obniżyło się odpowiednio o 7% i 6% względem punktu wyjściowego
• Średnie skurczowe ciśnienie w tętnicy płucnej obniżyło się o 9%
• Syldenafil nie wpływał na pojemność minutową serca ani nie zaburzał przepływu krwi przez zwężoną tętnicę

Wpływ na funkcje wzrokowe

U niektórych osób godzinę po zastosowaniu dawki 100 mg produktu leczniczego obserwowano niewielkie, przemijające utrudnienie rozróżniania kolorów (niebieskiego i zielonego) w teście Farnsworth-Munsell’a 100. Efekt ten ustępował po upływie 2 godzin od przyjęcia leku⁹.

Mechanizm odpowiedzialny za zaburzenia rozróżniania kolorów jest prawdopodobnie związany z hamowaniem aktywności izoenzymu PDE6, który uczestniczy w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce. Istotne jest jednak, że syldenafil nie wpływa na ostrość ani kontrastowość widzenia¹⁰.

W badaniu obejmującym 9 pacjentów z wczesnymi, związanymi z wiekiem zmianami zwyrodnieniowymi plamki, syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał istotnie na przeprowadzone testy okulistyczne (ostrość widzenia, siatka Amslera, test rozróżniania kolorów, perymetr Humphreya oraz wrażliwość na światło)¹¹.

Skuteczność kliniczna syldenafilu w tętniczym nadciśnieniu płucnym

Skuteczność u dorosłych pacjentów z PAH – badanie podstawowe

Kluczowe randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne obejmowało 278 pacjentów z różnymi postaciami tętniczego nadciśnienia płucnego¹²:

• Pierwotne nadciśnienie płucne (175 pacjentów, 63%)
• PAH związane z chorobą tkanki łącznej (84 pacjentów, 30%)
• PAH po chirurgicznej korekcji wrodzonych wad serca (18 pacjentów, 7%)

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do czterech grup: placebo, syldenafil 20 mg, 40 mg lub 80 mg podawany trzy razy na dobę. Charakterystyka badanej populacji¹³:

• 68 mężczyzn (25%) i 209 kobiet (75%)
• Średni wiek: 49 lat (zakres: 18-81 lat)
• Wyjściowy wynik testu 6-minutowego marszu: 100-450 m (średnio 344 m)
• Klasa czynnościowa wg WHO: I (0,4%), II (39%), III (58%), IV (3%)

Główne wyniki skuteczności – test 6-minutowego marszu

Pierwotnym punktem końcowym badania była zmiana wyniku testu 6-minutowego marszu (6MWD) w 12. tygodniu leczenia. Zaobserwowano statystycznie istotne wydłużenie dystansu 6MWD we wszystkich trzech grupach syldenafilu w porównaniu do placebo<sup data-drug="Sildenafil Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Statystycznie istotne wydłużenie 6MWD w porównaniu do placebo obserwowano we wszystkich trzech grupach, w których stosowano syldenafil. Skorygowane względem placebo wydłużenie 6MWD wynosiło odpowiednio 45 metrów (p <0,0001), 46 metrów (p <0,0001) i 50 metrów (p 14:

• Syldenafil 20 mg: +45 metrów (p<0,0001)
• Syldenafil 40 mg: +46 metrów (p<0,0001)
• Syldenafil 80 mg: +50 metrów (p<0,0001)

Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic między grupami stosującymi różne dawki syldenafilu. Warto zauważyć, że u pacjentów z wyjściowym 6MWD <325 metrów obserwowano zwiększoną skuteczność przy stosowaniu większych dawek<sup data-drug="Sildenafil Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z punktem wyjściowym 6MWD 15:

• Syldenafil 20 mg: +58 metrów
• Syldenafil 40 mg: +65 metrów
• Syldenafil 80 mg: +87 metrów

Analiza według klasy czynnościowej WHO wykazała statystycznie istotne wydłużenie 6MWD dla dawki 20 mg¹⁶:

• Klasa II: +49 metrów (p=0,0007)
• Klasa III: +45 metrów (p=0,0031)

Wydłużenie dystansu 6MWD było zauważalne już po 4 tygodniach leczenia i utrzymywało się w 8. i 12. tygodniu. Wyniki były spójne w różnych podgrupach uwzględniających etiologię, klasę czynnościową, płeć, rasę, lokalizację, średnie ciśnienie w tętnicy płucnej i opór naczyniowy płucny¹⁷.

Wpływ na parametry hemodynamiczne

We wszystkich grupach otrzymujących syldenafil zaobserwowano statystycznie istotne obniżenie średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (mPAP) oraz oporu naczyniowego płucnego (PVR) w porównaniu z placebo¹⁸:

Warto zauważyć, że stopień obniżenia oporu naczyniowego płucnego (PVR) był proporcjonalnie większy niż zmniejszenie oporu w krążeniu systemowym (SVR), co potwierdza selektywne działanie syldenafilu na krążenie płucne¹⁹.

Poprawa klasy czynnościowej

Po 12 tygodniach leczenia u znacznej części pacjentów otrzymujących syldenafil zaobserwowano poprawę klasy czynnościowej według WHO²⁰:

• Syldenafil 20 mg: u 28% pacjentów (iloraz szans 2,92; p=0,0087)
• Syldenafil 40 mg: u 36% pacjentów (iloraz szans 4,32; p=0,0004)
• Syldenafil 80 mg: u 42% pacjentów (iloraz szans 5,75; p<0,0001)
• Placebo: u 7% pacjentów

Dane na temat długoterminowej przeżywalności

Pacjenci uczestniczący w badaniu podstawowym mogli kontynuować leczenie w otwartym badaniu dodatkowym. Po 3 latach 87% pacjentów otrzymywało dawkę 80 mg trzy razy na dobę. Oszacowania przeżywalności dla 207 pacjentów leczonych syldenafilem wynosiły²¹:

• Przeżycie roczne: 96%
• Przeżycie 2-letnie: 91%
• Przeżycie 3-letnie: 82%

Analizując dane z podziałem na klasy czynnościowe według WHO, przeżywalność w klasie II wynosiła 99%, 91% i 84% odpowiednio po 1, 2 i 3 latach, a w klasie III: 94%, 90% i 81%²².

Skuteczność syldenafilu w skojarzeniu z epoprostenolem

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie z udziałem 267 pacjentów z PAH, u których uzyskano stabilizację ciśnienia dzięki dożylnemu podawaniu epoprostenolu²³. Charakterystyka pacjentów:

• Pierwotne PAH (212 pacjentów, 79%)
• PAH związane z chorobą tkanki łącznej (55 pacjentów, 21%)
• Klasa czynnościowa WHO: I (1%), II (26%), III (66%), IV (6%), nieznana (2%)

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana dystansu 6-minutowego marszu po 16 tygodniach leczenia. Zaobserwowano statystycznie istotne korzyści z dodania syldenafilu do epoprostenolu²⁴:

• Średnie wydłużenie dystansu 6MWD: +26 metrów na korzyść syldenafilu (95% CI: 10,8; 41,2; p=0,0009)
• U pacjentów z wyjściowym dystansem marszu ≥325 metrów: +38,4 metra na korzyść syldenafilu
• U pacjentów z wyjściowym dystansem marszu <325 metrów: +2,3 metra na korzyść placebo
• U pacjentów z pierwotnym PAH: +31,1 metra
• U pacjentów z PAH związanym z chorobą tkanki łącznej: +7,7 metra

W zakresie parametrów hemodynamicznych zaobserwowano istotne statystycznie obniżenie średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (mPAP) o 3,9 mmHg na korzyść syldenafilu (95% CI: -5,7; -2,1; p=0,00003)²⁵.

Istotnym drugorzędowym punktem końcowym był czas do wystąpienia pogorszenia klinicznego. Stwierdzono, że leczenie syldenafilem znacząco opóźniało czas do wystąpienia klinicznych objawów pogorszenia PAH w porównaniu z placebo (p=0,0074). Zdarzenia świadczące o pogorszeniu klinicznym wystąpiły u 23 pacjentów (17,6%) w grupie placebo w porównaniu z 8 pacjentami (6,0%) w grupie syldenafilu²⁶.

Długoterminowa przeżywalność pacjentów leczonych syldenafilem w skojarzeniu z epoprostenolem była również korzystna. Oszacowana przez Kaplana-Meiera przeżywalność po 1, 2 i 3 latach wynosiła odpowiednio 92%, 81% i 74%²⁷.

Stosowanie syldenafilu w skojarzeniu z bozentanem

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie z udziałem 103 pacjentów z PAH (klasa II i III wg WHO) stabilnych klinicznie, którzy wcześniej otrzymywali bozentan przez co najmniej 3 miesiące²⁸.

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana dystansu 6MWD po 12 tygodniach leczenia. W całej populacji nie wykazano istotnej statystycznie różnicy między syldenafilem (20 mg trzy razy na dobę) a placebo (odpowiednio +13,62 m [95% CI: -3,89 do 31,12] vs +14,08 m [95% CI: -1,78 do 29,95])²⁹.

Zaobserwowano jednak różnice w wynikach między podgrupami pacjentów³⁰:

• Pacjenci z pierwotnym PAH (67 osób):
  • Syldenafil: +26,39 m (95% CI: 10,70 do 42,08)
  • Placebo: +11,84 m (95% CI: -8,83 do 32,52)
• Pacjenci z PAH związanym z chorobą tkanki łącznej (36 osób):
  • Syldenafil: -18,32 m (95% CI: -65,66 do 29,02)
  • Placebo: +17,50 m (95% CI: -9,41 do 44,41)

Częstość występowania zdarzeń niepożądanych była podobna w obu grupach i zgodna z profilem bezpieczeństwa syldenafilu w monoterapii³¹.

Wpływ syldenafilu na śmiertelność u dorosłych z PAH

Przeprowadzono dodatkowe badanie oceniające wpływ różnych dawek syldenafilu na śmiertelność u dorosłych z PAH. Badanie obejmowało 385 dorosłych pacjentów, których losowo przydzielono w stosunku 1:1:1 do trzech grup dawkowania: 5 mg trzy razy na dobę (dawka 4-krotnie niższa od zalecanej), 20 mg trzy razy na dobę (dawka zalecana) lub 80 mg trzy razy na dobę (dawka 4-krotnie wyższa od zalecanej)³².

Większość pacjentów (83,4%) nie była wcześniej leczona na PAH, a najczęstszą etiologią było idiopatyczne PAH (71,7%). Najczęstszą klasą czynnościową wg WHO była klasa III (57,7% badanych)³³.

Zaobserwowano zależny od dawki wpływ syldenafilu na śmiertelność³⁴:

• 5 mg trzy razy na dobę: 26,4% (n=34)
• 20 mg trzy razy na dobę: 19,5% (n=25)
• 80 mg trzy razy na dobę: 14,8% (n=19)

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Syldenafil Aurovitas zawierający syldenafil w dawce 20 mg wykazuje silne i selektywne działanie hamujące fosfodiesterazę typu 5, co prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w komórkach mięśni gładkich naczyń płucnych i ich rozszerzenia. Skutkuje to obniżeniem ciśnienia w tętnicy płucnej i zmniejszeniem oporu naczyniowego płucnego u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym.

Skuteczność kliniczna syldenafilu w PAH została potwierdzona w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach, w których wykazano istotne wydłużenie dystansu 6-minutowego marszu, poprawę parametrów hemodynamicznych oraz klasy czynnościowej według WHO. Korzyści te obserwowano zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z epoprostenolem.

Badania długoterminowe wskazują na korzystny wpływ syldenafilu na przeżywalność pacjentów z PAH, z odsetkami przeżycia 1-, 2- i 3-letniego na poziomie odpowiednio 96%, 91% i 82% w monoterapii oraz 92%, 81% i 74% w terapii skojarzonej z epoprostenolem.