Właściwości farmakokinetyczne syldenafilu – wprowadzenie

Syldenafil, selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), jest substancją czynną produktu leczniczego Sildenafil Aurovitas, stosowanego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Charakterystyka farmakokinetyczna syldenafilu obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, które przebiegają ze specyficzną dynamiką i mogą ulegać modyfikacjom w zależności od stanu klinicznego pacjenta oraz czynników współistniejących.¹

Wchłanianie

Syldenafil charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym na czczo maksymalne stężenia w surowicy krwi osiągane są w czasie od 30 do 120 minut (średnio 60 minut). Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym wynosi średnio 41%, wahając się w zakresie od 25% do 63%.²

W zakresie dawek 20-40 mg podawanych doustnie trzy razy na dobę parametry farmakokinetyczne AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) i Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) syldenafilu zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Natomiast przy dawce 80 mg podawanej doustnie trzy razy na dobę obserwuje się nieproporcjonalny wzrost stężenia leku w osoczu – jest on szybszy niż wynikałoby to z modelu proporcjonalnego do dawki.³

U pacjentów z nadciśnieniem płucnym biodostępność syldenafilu po podaniu doustnym w dawce 80 mg trzy razy na dobę jest średnio o 43% większa (90% CI: 27%-60%) w porównaniu do mniejszych dawek.⁴

Wpływ pokarmu na wchłanianie syldenafilu

Spożywanie posiłków podczas przyjmowania syldenafilu ma wpływ na kinetykę jego wchłaniania. Podanie leku podczas posiłku powoduje zmniejszenie szybkości absorpcji, co przekłada się na średnie opóźnienie Tmax (czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia) o 60 minut oraz zmniejszenie Cmax o 29%. Jednak całkowity zakres wchłaniania nie ulega istotnej zmianie, co potwierdza jedynie niewielkie zmniejszenie AUC o 11%.⁵

Dystrybucja

Syldenafil charakteryzuje się dobrą penetracją do tkanek, na co wskazuje średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosząca 105 l. Po podaniu doustnym dawki 20 mg trzy razy na dobę, średnie maksymalne stężenie syldenafilu w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi około 113 ng/ml.⁶

Zarówno syldenafil, jak i jego główny metabolit N-demetylowy, wykazują wysoki stopień wiązania z białkami osocza – około 96%. Stopień wiązania z białkami nie jest zależny od całkowitego stężenia leku.⁷

Metabolizm

Syldenafil podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu, głównie za pośrednictwem układu enzymów mikrosomalnych cytochromu P450, przede wszystkim przy udziale izoenzymu CYP3A4 i w mniejszym stopniu izoenzymu CYP2C9.⁸

Głównym metabolitem powstającym w wyniku N-demetylacji syldenafilu jest związek, który wykazuje podobną do związku macierzystego selektywność w stosunku do fosfodiesteraz. Aktywność tego metabolitu wobec PDE5 określono in vitro na 50% siły działania leku macierzystego. N-demetylo metabolit syldenafilu podlega dalszym przemianom; jego okres półtrwania wynosi około 4 godziny.⁹

U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym stężenia N-demetylo metabolitu w osoczu osiągają około 72% stężeń syldenafilu podawanego w dawce 20 mg trzy razy na dobę. Przekłada się to na około 36% działania farmakologicznego syldenafilu. Wpływ tych parametrów na skuteczność terapeutyczną nie został dokładnie określony.¹⁰

Eliminacja

Syldenafil charakteryzuje się całkowitym klirensem wynoszącym 41 l/godz., co przekłada się na okres półtrwania w zakresie 3-5 godzin. Zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym, syldenafil wydalany jest głównie w postaci metabolitów, przede wszystkim z kałem (około 80% dawki doustnej) oraz w mniejszym stopniu z moczem (około 13% dawki doustnej).¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) obserwuje się zmniejszony klirens syldenafilu, co skutkuje zwiększeniem stężenia zarówno samego leku, jak i jego aktywnego N-demetylo metabolitu w osoczu – wartości te są wyższe o około 90% w porównaniu do osób młodszych (18-45 lat). Ze względu na zmieniający się z wiekiem stopień wiązania z białkami osocza, stężenie wolnego (niezwiązanego) syldenafilu u osób starszych jest zwiększone o około 40%.¹²

Niewydolność nerek

Farmakokinetyka syldenafilu po podaniu jednorazowej dawki doustnej 50 mg nie ulega istotnym zmianom u pacjentów z niewielkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min). Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) obserwuje się znaczące zmiany parametrów farmakokinetycznych:<sup data-drug="Sildenafil Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U ochotników z niewielkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) farmakokinetyka syldenafilu po zastosowaniu jednorazowej dawki doustnej 50 mg nie zmieniła się. U ochotników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 13

• Klirens syldenafilu ulega zmniejszeniu
• AUC (pole pod krzywą stężenia) zwiększa się o 100%
• Cmax (maksymalne stężenie) zwiększa się o 88% w porównaniu do osób w tym samym wieku bez niewydolności nerek

Ponadto u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek znacząco zwiększają się parametry farmakokinetyczne N-demetylo metabolitu:¹⁴

• AUC metabolitu zwiększa się o 200%
• Cmax metabolitu zwiększa się o 79% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek

Niewydolność wątroby

U pacjentów z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby (klasyfikacja Child-Pugh klasa A i B) obserwuje się zmniejszenie klirensu syldenafilu, prowadzące do:¹⁵

• Wzrostu AUC o 85%
• Wzrostu Cmax o 47% w porównaniu do osób w tym samym wieku bez zaburzeń czynności wątroby

Jednocześnie parametry farmakokinetyczne N-demetylo metabolitu również ulegają istotnym zmianom u pacjentów z marskością wątroby:¹⁶

• AUC metabolitu zwiększa się o 154%
• Cmax metabolitu zwiększa się o 87% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby

Farmakokinetyka syldenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie została dotychczas zbadana.¹⁷

Farmakokinetyka w różnych grupach pacjentów

U pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym obserwuje się wyższe stężenia syldenafilu w stanie stacjonarnym w porównaniu do zdrowych ochotników. Stężenia te są o 20-50% wyższe w zakresie dawek 20-80 mg podawanych trzy razy na dobę. Dodatkowo, minimalne stężenia leku są dwukrotnie wyższe niż u zdrowych ochotników. Wyniki te wskazują na niższy klirens i/lub większą biodostępność syldenafilu po podaniu doustnym u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym w porównaniu z grupą zdrowych osób.¹⁸

Dzieci i młodzież

Analiza profilu farmakokinetycznego syldenafilu u pacjentów pediatrycznych wykazała, że masa ciała jest dobrym czynnikiem predykcyjnym ekspozycji na lek u dzieci. Okres półtrwania syldenafilu w osoczu oszacowano na poziomie od 4,2 do 4,4 godziny w przypadku pacjentów o masie ciała w zakresie od 10 do 70 kg, bez znaczących klinicznie różnic.¹⁹

Parametr Cmax po podaniu doustnym pojedynczej dawki syldenafilu wynoszącej 20 mg oszacowano na poziomie:²⁰

• 49 ng/ml u pacjentów o masie ciała 70 kg
• 104 ng/ml u pacjentów o masie ciała 20 kg
• 165 ng/ml u pacjentów o masie ciała 10 kg

Natomiast wartość parametru Cmax po podaniu doustnym pojedynczej dawki 10 mg syldenafilu oszacowano na poziomie:²¹

• 24 ng/ml u pacjentów o masie ciała 70 kg
• 53 ng/ml u pacjentów o masie ciała 20 kg
• 85 ng/ml u pacjentów o masie ciała 10 kg

Wartość parametru Tmax wynosi w przybliżeniu 1 godzinę i jest praktycznie niezależna od masy ciała pacjenta.²²