Właściwości farmakodynamiczne syldenafilu

Syldenafil, substancja czynna produktu leczniczego Silandyl, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w leczeniu zaburzeń erekcji (kod ATC: G04BE03). Preparat występuje w postaci lamelek ulegających rozpadowi w jamie ustnej, zawierających odpowiednio 25 mg, 50 mg, 75 mg lub 100 mg syldenafilu w postaci cytrynianu.¹

Mechanizm działania

Syldenafil jest doustnym produktem leczniczym, który skutecznie przywraca zaburzony mechanizm erekcji w warunkach naturalnego pobudzenia seksualnego poprzez zwiększenie dopływu krwi do prącia. Fizjologiczny proces erekcji opiera się na uwalnianiu tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego. Uwolniony tlenek azotu aktywuje enzym cyklazę guanylową, co prowadzi do zwiększenia stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Podwyższony poziom cGMP powoduje rozkurcz mięśni gładkich ciał jamistych, umożliwiając napływ krwi do prącia i wywołanie erekcji.²

Istotą działania syldenafilu jest silne i selektywne hamowanie fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) w ciałach jamistych, która odpowiada za degradację cGMP. Syldenafil oddziałuje obwodowo, nie wywierając bezpośredniego działania zwiotczającego na izolowane ludzkie ciała jamiste. Zamiast tego znacząco wzmacnia rozkurczający wpływ tlenku azotu na tę tkankę. Podczas pobudzenia seksualnego dochodzi do aktywacji szlaku NO/cGMP, a hamowanie PDE5 przez syldenafil prowadzi do wzrostu stężenia cGMP w ciałach jamistych. Należy podkreślić, że pobudzenie seksualne jest niezbędne do wywołania zamierzonego efektu farmakologicznego syldenafilu.³

Selektywność działania

Badania in vitro wykazały znaczącą selektywność syldenafilu wobec izoenzymu PDE5 w porównaniu do innych fosfodiesteraz. Selektywność ta charakteryzuje się następującymi parametrami:⁴

• 10-krotnie większa selektywność wobec PDE6 (izoenzym uczestniczący w przekazywaniu bodźców świetlnych w siatkówce oka)
• 80-krotnie większa selektywność wobec PDE1
• 700-krotnie większa selektywność wobec PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11
• Ponad 4000-krotnie większa selektywność wobec PDE3 (izoenzym fosfodiesterazy swoistej dla cAMP, uczestniczący w kontroli kurczliwości mięśnia sercowego)

Skuteczność kliniczna

Przeprowadzono szereg badań klinicznych oceniających skuteczność syldenafilu. W badaniach z wykorzystaniem pletyzmografii prącia (RigiScan) wykazano, że po podaniu syldenafilu na czczo średni czas osiągnięcia erekcji o sztywności 60% (wystarczającej do odbycia stosunku płciowego) wynosił 25 minut (zakres 12-37 minut). Inne badanie metodą RigiScan potwierdziło, że syldenafil utrzymuje zdolność wywoływania erekcji w odpowiedzi na pobudzenie seksualne nawet po 4-5 godzinach od podania.⁵

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Syldenafil powoduje niewielkie i przejściowe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, które w większości przypadków nie ma znaczenia klinicznego. Obserwowane zmiany hemodynamiczne obejmują:⁶

• Średnie maksymalne zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w pozycji leżącej po doustnej dawce 100 mg wynoszące 8,4 mmHg
• Odpowiadające temu zmniejszenie ciśnienia rozkurczowego w pozycji leżącej wynoszące 5,5 mmHg

Opisane zmniejszenie ciśnienia tętniczego wynika z rozszerzającego naczynia krwionośne działania syldenafilu, prawdopodobnie wskutek wzrostu stężenia cGMP w mięśniach gładkich naczyń.

W badaniach prowadzonych na zdrowych ochotnikach jednorazowe dawki syldenafilu do 100 mg nie powodowały klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG.⁷

U pacjentów z ciężką chorobą niedokrwienną serca (CAD) z ponad 70% zwężeniem co najmniej jednej tętnicy wieńcowej, po podaniu pojedynczej doustnej dawki 100 mg syldenafilu zaobserwowano:^{70% zwężenia co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) średnie wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w spoczynku obniżały się odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych. Średnie ciśnienie skurczowe w tętnicy płucnej zostało zmniejszone o 9%. Syldenafil nie wpływał na pojemność minutową serca i nie pogarszał przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe.”>8}

• Obniżenie średniego ciśnienia skurczowego w spoczynku o 7% w porównaniu do wartości wyjściowych
• Obniżenie średniego ciśnienia rozkurczowego w spoczynku o 6% w porównaniu do wartości wyjściowych
• Zmniejszenie średniego ciśnienia skurczowego w tętnicy płucnej o 9%

Co istotne, syldenafil nie wpływał na pojemność minutową serca i nie pogarszał przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe.

W badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, które obejmowało test wysiłkowy u 144 pacjentów z zaburzeniami erekcji i przewlekłą stabilną dławicą piersiową regularnie stosujących leki przeciwdławicowe (z wyjątkiem azotanów), nie wykazano klinicznie istotnych różnic między syldenafilem a placebo w odniesieniu do czasu do wystąpienia objawów dławicy.⁹

Wpływ na percepcję wzrokową

U niektórych mężczyzn obserwowano przejściowe zaburzenia rozróżniania kolorów (niebieskiego i zielonego) po zastosowaniu dawki 100 mg syldenafilu. Objawy te występowały godzinę po przyjęciu leku i ustępowały po upływie 2 godzin. Mechanizm odpowiedzialny za te zaburzenia wiąże się prawdopodobnie z zahamowaniem aktywności izoenzymu PDE6, biorącego udział w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce.¹⁰

Przeprowadzone badania wykazały, że syldenafil nie wpływa na:¹¹

• Ostrość widzenia
• Kontrastowość widzenia
• Inne parametry widzenia (badane za pomocą siatki Amslera, testu rozróżniania kolorów symulującego światła uliczne, perymetru Humphreya oraz wrażliwości na światło) u pacjentów z wczesną postacią związanego z wiekiem zwyrodnienia plamki żółtej (AMD)

Wpływ na plemniki

Po podaniu jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu zdrowym ochotnikom nie stwierdzono zmian w ruchliwości ani morfologii plemników.¹²

Skuteczność kliniczna w różnych grupach pacjentów

Syldenafil został przebadany u ponad 8000 pacjentów w wieku od 19 do 87 lat. Badania kliniczne objęły zróżnicowane grupy pacjentów:¹³

Z badań klinicznych wykluczono lub niewystarczająco reprezentowano następujące grupy pacjentów: po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy, po radioterapii, z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby oraz pacjentów z niektórymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.¹⁴

Skuteczność w zależności od dawki

W badaniach ze stałą dawką produktu leczniczego odsetek pacjentów zgłaszających poprawę erekcji w związku z leczeniem wynosił:¹⁵

• 62% dla dawki 25 mg
• 74% dla dawki 50 mg
• 82% dla dawki 100 mg
• 25% dla placebo (grupa kontrolna)

W kontrolowanych badaniach klinicznych stwierdzono, że częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych syldenafilu była niska i porównywalna z obserwowaną w grupie placebo.¹⁶

Skuteczność w różnych grupach etiologicznych

Biorąc pod uwagę wyniki wszystkich badań klinicznych, odsetek pacjentów zgłaszających poprawę erekcji po zastosowaniu syldenafilu różnił się w zależności od etiologii zaburzeń i przedstawia się następująco:¹⁷

W badaniach długookresowych skuteczność i bezpieczeństwo syldenafilu utrzymywały się na niezmienionym poziomie.¹⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Silandyl we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji. Produkt nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży.¹⁹