Właściwości farmakokinetyczne
Silandyl 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne syldenafilu

Charakterystyka farmakokinetyczna syldenafilu obejmuje procesy, które determinują jego losy w organizmie, od momentu podania do eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych leku Silandyl zawierającego syldenafil w postaci lamelki ulegającej rozpadowi w jamie ustnej.¹

Wchłanianie

Syldenafil charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Gdy lek podawany jest na czczo, maksymalne stężenie w osoczu (Cmaks) obserwuje się po 30-120 minutach, przy czym mediana wynosi 60 minut. Średnia całkowita biodostępność po podaniu doustnym osiąga wartość 41%, z zakresem od 25% do 63%.²

W zakresie zalecanych dawek (25-100 mg) wartości parametrów farmakokinetycznych: AUC (pole pod krzywą stężenia leku we krwi w funkcji czasu) oraz Cmaks syldenafilu zwiększają się proporcjonalnie do dawki, co wskazuje na liniowy charakter farmakokinetyki w tym zakresie dawkowania.³

Istotny wpływ na wchłanianie syldenafilu ma spożywanie posiłków. Przyjmowanie leku podczas posiłku powoduje zmniejszenie szybkości wchłaniania, co objawia się opóźnieniem Tmaks (czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia) o średnio 60 minut oraz zmniejszeniem Cmaks o około 29%.⁴

Dystrybucja

Po wchłonięciu syldenafil ulega szerokiej dystrybucji w organizmie. Średnia objętość dystrybucji (Vd) w stanie równowagi wynosi 105 l, co świadczy o znacznej dystrybucji leku do tkanek.⁵

Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg drogą doustną, średnie maksymalne stężenie syldenafilu w osoczu wynosi około 440 ng/ml (z współczynnikiem zmienności CV 40%). Zarówno syldenafil, jak i jego główny krążący N-demetylo metabolit charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – na poziomie 96%. W konsekwencji, średnie maksymalne stężenie wolnej (niezwiązanej) postaci syldenafilu w osoczu wynosi jedynie 18 ng/ml (38 nM). Warto zaznaczyć, że stopień wiązania z białkami nie jest zależny od całkowitego stężenia leku.⁶

Badania wykazały, że w ejakulacie zdrowych ochotników, którym podano jednorazowo 100 mg syldenafilu, po 90 minutach znajdowało się mniej niż 0,0002% podanej dawki, co średnio odpowiada 188 ng.⁷

Metabolizm

Syldenafil podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu, głównie przez izoenzymy mikrosomalne wątroby. Najważniejszą rolę odgrywa izoenzym CYP3A4, a w mniejszym stopniu CYP2C9. W wyniku N-demetylacji syldenafilu powstaje główny metabolit krążący w osoczu.⁸

Ten metabolit wykazuje podobny do syldenafilu profil selektywności wobec fosfodiesteraz. Jego aktywność wobec PDE5 (fosfodiesterazy typu 5) w warunkach in vitro sięga około 50% siły działania macierzystego leku. Stężenie tego metabolitu w osoczu odpowiada około 40% stężenia syldenafilu. N-demetylo metabolit podlega dalszym przemianom metabolicznym, a jego końcowy okres półtrwania wynosi około 4 godziny.⁹

Eliminacja

Całkowity klirens syldenafilu osiąga wartość 41 l/godz., co przekłada się na okres półtrwania w fazie końcowej wynoszący od 3 do 5 godzin. Syldenafil po podaniu zarówno doustnym, jak i dożylnym, jest wydalany głównie w postaci metabolitów.¹⁰

Główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem (około 80% dawki doustnej), natomiast w mniejszym stopniu lek jest wydalany z moczem (około 13% podanej dawki doustnej).¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U zdrowych ochotników w podeszłym wieku (≥ 65 lat) zaobserwowano istotne zmiany w farmakokinetyce syldenafilu. Charakteryzują się one zmniejszonym klirensem leku, co prowadzi do zwiększenia stężenia zarówno syldenafilu, jak i jego aktywnego N-demetylo metabolitu w osoczu o około 90% w porównaniu do wartości obserwowanych u młodszych ochotników (18-45 lat).¹²

Biorąc pod uwagę zmieniający się z wiekiem stopień wiązania z białkami osocza, odpowiadające zwiększenie stężenia wolnego syldenafilu w osoczu wynosiło około 40%.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka syldenafilu u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek wykazuje charakterystyczne zmiany zależne od nasilenia niewydolności:

• Zaburzenia o nasileniu od niewielkiego do umiarkowanego (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) – farmakokinetyka syldenafilu po zastosowaniu jednorazowej dawki doustnej 50 mg nie uległa istotnym zmianom. Zaobserwowano jednak zwiększenie średnich wartości AUC i Cmaks N-demetylo metabolitu o odpowiednio 126% i 73% w porównaniu do wartości u ochotników w tym samym wieku bez zaburzeń czynności nerek. Ze względu na dużą zmienność osobniczą, różnice te nie okazały się statystycznie znamienne.¹⁴
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) – klirens syldenafilu był wyraźnie zmniejszony, co powodowało zwiększenie średnich wartości AUC i Cmaks syldenafilu o odpowiednio 100% i 88% w porównaniu do ochotników w tym samym wieku bez zaburzenia czynności nerek. Dodatkowo, znacząco zwiększone były wartości AUC (o 200%) i Cmaks (o 79%) N-demetylo metabolitu.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka syldenafilu również ulega zmianom:

• Marskość wątroby o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego (klasa A i B wg klasyfikacji Childa-Pugh’a) – klirens syldenafilu był zmniejszony, co powodowało wzrost wartości AUC (o 84%) i Cmaks (o 47%) w porównaniu do ochotników w tym samym wieku bez zaburzenia czynności wątroby.¹⁶
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby – farmakokinetyka syldenafilu nie była badana u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.¹⁷