Interakcje leku
Silandyl 25 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Syldenafil (substancja czynna produktu Silandyl) podlega licznym interakcjom z innymi lekami oraz substancjami, co wynika z jego metabolizmu oraz wpływu na określone procesy fizjologiczne. Interakcje te mogą prowadzić do zmiany skuteczności terapeutycznej syldenafilu lub nasilenia działań niepożądanych, dlatego ich znajomość jest kluczowa dla bezpiecznego stosowania produktu leczniczego.¹

Mechanizm metabolizmu syldenafilu

Syldenafil jest metabolizowany głównie przez układ enzymatyczny cytochromu P450, przede wszystkim przez izoenzym CYP3A4, a w mniejszym stopniu przez izoenzym CYP2C9. Konsekwencją tego jest podatność leku na interakcje z inhibitorami i induktorami tych izoenzymów, które mogą odpowiednio zmniejszać lub zwiększać klirens syldenafilu.²

Wpływ innych produktów leczniczych na działanie syldenafilu

Inhibitory CYP3A4

Analiza danych farmakokinetycznych z badań klinicznych wykazała zmniejszenie klirensu syldenafilu podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów izoenzymu CYP3A4. Przy jednoczesnym stosowaniu takich leków zaleca się rozważenie zastosowania niższej dawki początkowej syldenafilu (25 mg).³

Szczególnie silny wpływ odnotowano w przypadku inhibitorów proteazy HIV:

• Rytonawir – jednoczesne zastosowanie zwiększa Cₘₐₓ syldenafilu aż o 300% (4-krotnie) i AUC o 1000% (11-krotnie). Po 24 godzinach stężenie syldenafilu w osoczu nadal utrzymuje się na poziomie około 200 ng/ml, podczas gdy po podaniu samego syldenafilu wynosi około 5 ng/ml. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu i rytonawiru, a jeśli konieczne jest ich łączne podanie, maksymalna dawka syldenafilu nie może przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.⁴
• Sakwinawir – powoduje zwiększenie Cₘₐₓ syldenafilu o 140% i AUC o 210%.⁵

Inne ważne inhibitory CYP3A4:

• Erytromycyna (umiarkowany inhibitor) – powoduje zwiększenie ekspozycji (AUC) na syldenafil o 182%.⁶
• Azytromycyna – nie wykazuje istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne syldenafilu.⁷
• Cymetydyna – powoduje zwiększenie stężenia syldenafilu w osoczu o 56%.⁸
• Sok grejpfrutowy – jako słaby inhibitor CYP3A4 w ścianie jelit może powodować niewielkie zwiększenie stężenia syldenafilu w osoczu.⁹
• Ketokonazol i itrakonazol – jako silne inhibitory CYP3A4 mogą wywierać silniejszy wpływ na stężenie syldenafilu niż inne inhibitory tego izoenzymu.¹⁰

Induktory CYP3A4

Induktory enzymów CYP3A4 mogą powodować zmniejszenie stężenia syldenafilu w osoczu:

• Bozentan (umiarkowany induktor CYP3A4, CYP2C9 i prawdopodobnie CYP2C19) – powoduje zmniejszenie AUC syldenafilu o 62,6% i Cₘₐₓ o 55,4%.¹¹
• Ryfampicyna – jako silny induktor CYP3A4 może powodować jeszcze silniejsze zmniejszenie stężenia syldenafilu w osoczu.¹²
• Barbiturany – jako leki indukujące enzymy CYP450 mogą zmniejszać stężenie syldenafilu w osoczu.¹³

Inne leki i substancje

Leki zobojętniające kwas żołądkowy (wodorotlenek magnezu, wodorotlenek glinu) nie wpływają na dostępność biologiczną syldenafilu.¹⁴

W analizie populacyjnej danych farmakokinetycznych nie wykazano istotnego wpływu na farmakokinetykę syldenafilu następujących grup leków:

• inhibitory CYP2C9 (tolbutamid, warfaryna, fenytoina)
• inhibitory CYP2D6 (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne)
• tiazydowe i pokrewne leki moczopędne
• diuretyki pętlowe i oszczędzające potas
• inhibitory konwertazy angiotensyny
• antagoniści kanału wapniowego
• leki o działaniu beta-adrenolitycznym

¹⁵

Wpływ syldenafilu na inne produkty lecznicze

Syldenafil jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC₅₀ > 150 μM). Ponieważ maksymalne stężenie syldenafilu w surowicy po zastosowaniu zalecanych dawek wynosi około 1 μM, jest mało prawdopodobne, aby Silandyl wpływał na klirens substratów tych izoenzymów. ^{150 μM). Biorąc pod uwagę, że największe obserwowane stężenie syldenafilu w surowicy (po zastosowaniu zalecanych dawek) wynosi około 1 μM, jest mało prawdopodobne by produkt leczniczy Silandyl wpływał na klirens substratów tych izoenzymów.”>16}

Przeciwwskazane połączenia

Azotany – syldenafil nasila hipotensyjne działanie azotanów poprzez wpływ na szlak metaboliczny tlenku azotu/cGMP. Jednoczesne stosowanie syldenafilu i produktów leczniczych uwalniających tlenek azotu lub azotanów w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane.¹⁷

Nikorandyl – zawiera składnik azotanowy, co może powodować poważne interakcje z syldenafilem.¹⁸

Riocyguat – badania wykazały addytywne działanie obniżające ciśnienie krwi przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 (w tym syldenafilu) z riocyguatem. W badaniach klinicznych riocyguat nasilał hipotensyjne działanie inhibitorów PDE5. Nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu z inhibitorami PDE5, w tym z syldenafilem, jest przeciwwskazane.¹⁹

Leki alfa-adrenolityczne

Jednoczesne podawanie syldenafilu pacjentom przyjmującym leki o działaniu alfa-adrenolitycznym może prowadzić do objawowego niedociśnienia u podatnych pacjentów. Efekt ten najczęściej występuje w ciągu 4 godzin od podania syldenafilu.²⁰

W badaniach z doksazosyną (4 mg i 8 mg) i syldenafilem (25 mg, 50 mg i 100 mg) u pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH) ustabilizowanych leczeniem doksazosyną odnotowano:

• średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi w pozycji leżącej: 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg
• średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi w pozycji stojącej: 6/6 mmHg, 11/4 mmHg i 4/5 mmHg

U niektórych pacjentów wystąpiły objawy niedociśnienia ortostatycznego, takie jak zawroty głowy i uczucie oszołomienia, jednak nie dochodziło do omdleń.²¹

Leki przeciwnadciśnieniowe

Syldenafil (50 mg) nie nasilał hipotensyjnego działania większości leków przeciwnadciśnieniowych. Nie stwierdzono różnic w występowaniu działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących syldenafil jednocześnie z następującymi lekami obniżającymi ciśnienie:

• diuretyki
• leki beta-adrenolityczne
• inhibitory konwertazy angiotensyny
• antagoniści angiotensyny II
• przeciwnadciśnieniowe leki rozszerzające naczynia i działające ośrodkowo
• leki o działaniu adrenolitycznym
• antagoniści kanału wapniowego

²²

W badaniu z amlodypiną zaobserwowano dodatkowe obniżenie ciśnienia:

• skurczowego ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej o 8 mmHg
• rozkurczowego ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej o 7 mmHg

Wartości te były podobne do obserwowanych po podaniu zdrowym ochotnikom samego syldenafilu.²³

Inne interakcje

Syldenafil (100 mg) nie wpływa na farmakokinetykę stanu równowagi inhibitorów proteazy HIV: sakwinawiru i rytonawiru, które są substratami CYP3A4.²⁴

Syldenafil w stanie równowagi (80 mg 3 razy na dobę) spowodował zwiększenie AUC i Cₘₐₓ bozentanu (125 mg 2 razy na dobę) o odpowiednio 49,8% i 42%.²⁵

Syldenafil (50 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy (150 mg).²⁶

Nie wykazano istotnych interakcji podczas stosowania syldenafilu (50 mg) jednocześnie z metabolizowanymi przez CYP2C9 tolbutamidem (250 mg) ani z warfaryną (40 mg).²⁷

Interakcje z alkoholem

Syldenafil (50 mg) nie nasila hipotensyjnego działania alkoholu u zdrowych ochotników, u których średnie największe stężenie alkoholu we krwi wynosiło 80 mg/dl. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji między syldenafilem a alkoholem etylowym w zakresie wpływu na ciśnienie tętnicze.²⁸

Należy jednak pamiętać, że zarówno alkohol, jak i syldenafil posiadają właściwości rozszerzające naczynia krwionośne, co u niektórych pacjentów, szczególnie tych z chorobami układu sercowo-naczyniowego, może teoretycznie prowadzić do nasilenia efektu hipotensyjnego. Spożywanie dużych ilości alkoholu w połączeniu z syldenafilem może również potencjalnie zwiększać ryzyko działań niepożądanych i zmniejszać skuteczność syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji.

Z tego względu, mimo braku udokumentowanych interakcji, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu i przyjmowania syldenafilu, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, chorobą niedokrwienną serca lub innymi schorzeniami układu sercowo-naczyniowego.

Tabela interakcji syldenafilu z innymi lekami