Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rozaprost Mono 50 mcg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Latanoprost, substancja czynna produktu leczniczego Rozaprost Mono (50 mikrogramów/mL), został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu określenia profilu bezpieczeństwa zarówno w kontekście działania miejscowego, jak i ogólnoustrojowego. Badania przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt, oceniając potencjalną toksyczność, właściwości mutagenne, teratogenne oraz wpływ na reprodukcję.¹

Ogólna tolerancja i bezpieczeństwo stosowania

Latanoprost charakteryzuje się wysokim współczynnikiem bezpieczeństwa, określonym jako różnica między dawką leczniczą stosowaną miejscowo do oka a dawką wywołującą działanie toksyczne ogólnoustrojowe. Współczynnik ten wynosi co najmniej 1000, co wskazuje na bardzo szeroki margines bezpieczeństwa terapeutycznego.²

W badaniach prowadzonych na nie znieczulonych małpach, którym podawano dożylnie latanoprost w dawkach około 100 razy większych od dawki leczniczej/kg masy ciała, zaobserwowano zwiększenie częstości oddechów. Efekt ten był najprawdopodobniej związany z krótkotrwałym skurczem oskrzeli.³

Istotne z klinicznego punktu widzenia jest, że w badaniach przeprowadzonych na modelach zwierzęcych nie wykazano potencjału alergizującego latanoprostu.⁴

Toksyczność miejscowa

Badania toksyczności miejscowej przeprowadzone na królikach i małpach przy zastosowaniu latanoprostu w dawkach do 100 mikrogramów/oko/dobę (co stanowi około 67-krotność dawki leczniczej wynoszącej około 1,5 mikrograma/oko/dobę) nie wykazały objawów toksyczności miejscowej.⁵

U małp zaobserwowano jednak wpływ latanoprostu na zwiększenie pigmentacji tęczówki. Mechanizm tego działania wydaje się być związany ze stymulacją wytwarzania melaniny w melanocytach zrębu tęczówki. Co istotne, nie stwierdzono zmian proliferacyjnych w obrębie tęczówki, co wskazuje na brak potencjału onkogennego w tym kontekście. Należy jednak zaznaczyć, że obserwowana zmiana koloru tęczówki może mieć charakter trwały.⁶

W badaniach nad przewlekłą toksycznością latanoprostu wykazano, że podawanie go w dawce 6 μg/oko/dobę (czterokrotność dawki terapeutycznej) powoduje poszerzenie szpary powiekowej. Efekt ten miał charakter przemijający i występował wyłącznie po zastosowaniu dawek przekraczających dawki lecznicze. Warto podkreślić, że działanie to nie zostało dotychczas zaobserwowane u ludzi.⁷

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Ocena potencjału mutagennego latanoprostu została przeprowadzona w szeregu testów laboratoryjnych. Uzyskano wyniki negatywne w następujących testach:⁸

• test odwracania mutacji u bakterii
• test mutacji genowej chłoniaka mysiego
• test mikrojądrowy u myszy

W badaniach limfocytów ludzkich in vitro zaobserwowano występowanie aberracji chromosomowych. Podobne działania stwierdzono również po zastosowaniu naturalnej prostaglandyny F2α, co sugeruje, że jest to charakterystyczna cecha całej grupy prostaglandyn, a nie specyficzna właściwość latanoprostu.⁹

Dodatkowe badania nad potencjałem mutagennym latanoprostu, obejmujące nieplanowaną syntezę DNA in vitro/in vivo, dały wynik negatywny, co potwierdza brak właściwości mutagennych tej substancji.¹⁰

Przeprowadzone badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym latanoprostu u myszy i szczurów także dały wynik negatywny, co wskazuje na brak potencjału karcinogennego tej substancji.¹¹

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

W badaniach przedklinicznych nie stwierdzono, aby latanoprost wywierał jakikolwiek wpływ na płodność samców lub samic, co wskazuje na brak negatywnego wpływu na funkcje rozrodcze.¹²

Badania przeprowadzone na szczurach, którym podawano latanoprost dożylnie w dawkach 5, 50 i 250 μg/kg mc./dobę, nie wykazały działania embriotoksycznego produktu.¹³

Jednakże podawanie latanoprostu królikom w dawkach 5 μg/kg mc./dobę i większych (około 100-krotnie większych od dawki leczniczej) wykazało działanie letalne na płody. Dawka ta wywierała znaczące działanie toksyczne na zarodek i płód, charakteryzujące się:¹⁴

• zwiększeniem częstości późnej resorpcji
• zwiększeniem częstości poronień
• zmniejszeniem masy ciała płodów

Co istotne, mimo obserwowanej toksyczności dla płodu przy wysokich dawkach, nie stwierdzono działania teratogennego latanoprostu.¹⁵