Właściwości farmakodynamiczne leku Roxiper

Roxiper należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki zmniejszające stężenie lipidów, połączenia leków zmniejszających stężenie lipidów (kod ATC: C10BX13). Jest produktem złożonym zawierającym trzy substancje czynne: sól tert-butyloaminową peryndoprylu (inhibitor konwertazy angiotensyny), indapamid (chlorosulfamoilowy lek moczopędny) oraz rozuwastatynę (wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA). Działanie farmakologiczne preparatu wynika z połączenia właściwości każdej z substancji czynnych, przy czym peryndopryl i indapamid wykazują synergistyczne działanie addytywne.¹

Mechanizm działania poszczególnych składników

Peryndopryl – mechanizm działania

Peryndopryl działa jako inhibitor enzymu konwertazy angiotensyny (ACE), który odpowiada za przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II, wywołującą zwężenie naczyń. Ponadto enzym ten stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy oraz powoduje rozpad bradykininy (substancji o działaniu rozszerzającym naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów.²

Działanie peryndoprylu prowadzi do:

• Zmniejszenia wydzielania aldosteronu
• Wzrostu aktywności reninowej osocza, wynikającego z zablokowania ujemnego sprzężenia zwrotnego wywołanego przez aldosteron
• Zmniejszenia całkowitego oporu obwodowego przy długotrwałym leczeniu, szczególnie w łożysku naczyniowym mięśni i nerek, bez towarzyszącego zatrzymania sodu i wody oraz odruchowej tachykardii³

Peryndopryl wykazuje efekt przeciwnadciśnieniowy również u pacjentów z niskim lub prawidłowym stężeniem reniny. Działa poprzez swój aktywny metabolit – peryndoprylat, podczas gdy pozostałe metabolity są nieaktywne.⁴

Peryndopryl zmniejsza obciążenie serca poprzez:

• Rozszerzanie naczyń żylnych (prawdopodobnie poprzez wpływ na metabolizm prostaglandyn), co zmniejsza obciążenie wstępne serca
• Zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego, prowadzące do zmniejszenia następczego obciążenia serca⁵

W badaniach klinicznych u pacjentów z niewydolnością krążenia wykazano, że peryndopryl:

• Obniża ciśnienie napełniania lewej i prawej komory serca
• Zmniejsza całkowity obwodowy opór naczyniowy
• Zwiększa pojemność minutową serca i poprawia wskaźnik sercowy (cardiac index)
• Zwiększa przepływ krwi w mięśniach

Dodatkowo obserwowano poprawę wyników testu wysiłkowego.⁶

Indapamid – mechanizm działania

Indapamid jest pochodną sulfonamidową zawierającą pierścień indolowy, farmakologicznie związaną z grupą tiazydowych leków moczopędnych. Jego mechanizm działania polega na hamowaniu resorpcji zwrotnej sodu w części korowej nerek. Zwiększa wydalanie sodu i chlorków z moczem, a w mniejszym stopniu wydalanie potasu i magnezu. To działanie prowadzi do zwiększonej produkcji moczu i efektu przeciwnadciśnieniowego.⁷

Rozuwastatyna – mechanizm działania

Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, będąca narządem docelowym dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.⁸

Rozuwastatyna zwiększa liczbę receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL. Dodatkowo hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości cząsteczek VLDL i LDL.⁹

Działanie farmakodynamiczne poszczególnych składników

Peryndopryl i/lub indapamid – działanie farmakodynamiczne

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, niezależnie od wieku, peryndopryl i/lub indapamid wywierają działanie obniżające skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze, które jest zależne od dawki. Efekt przeciwnadciśnieniowy utrzymuje się przez 24 godziny, zarówno w pozycji stojącej, jak i leżącej. Obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest w czasie krótszym niż miesiąc, bez występowania tachyfilaksji (zmniejszenia wrażliwości na lek). Po zakończeniu leczenia nie obserwuje się efektu z odbicia.¹⁰

W badaniach klinicznych jednoczesne podawanie peryndoprylu i indapamidu wykazuje synergistyczny efekt przeciwnadciśnieniowy w porównaniu do stosowania każdego ze składników osobno.¹¹

Badanie PICXEL – wpływ na przerost lewej komory

Wieloośrodkowe, randomizowane badanie PICXEL z podwójnie ślepą próbą oceniało echokardiograficznie wpływ połączenia peryndoprylu z indapamidem na przerost lewej komory (LVH – left ventricular hypertrophy) w porównaniu z monoterapią enalaprylem.¹²

W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym i LVH (zdefiniowanym jako wskaźnik masy lewej komory (LVMI) >120 g/m² u mężczyzn oraz >100 g/m² u kobiet). Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej peryndopryl 2 mg z indapamidem 0,625 mg lub do grupy otrzymującej enalapryl 10 mg raz na dobę przez okres jednego roku. Dawkę leku modyfikowano w zależności od kontroli ciśnienia tętniczego – maksymalnie do 8 mg peryndoprylu z 2,5 mg indapamidu lub 40 mg enalaprylu na dobę.^{120 g/m² u mężczyzn oraz >100 g/m² u kobiet) byli losowo przydzielani do grupy przyjmującej peryndopryl 2 mg z indapamidem 0,625 mg lub do grupy przyjmującej enalapryl 10 mg raz na dobę przez okres jednego roku. Dawkę dobierano w zależności od kontroli ciśnienia tętniczego aż do 8 mg peryndoprylu i 2,5 mg indapamidu oraz 40 mg enalaprylu raz na dobę.”>13}

Po zakończeniu leczenia wskaźnik LVMI obniżył się znacząco bardziej w grupie stosującej peryndopryl z indapamidem (-10,1 g/m²) niż w grupie stosującej enalapryl (-1,1 g/m²) w całej populacji poddanej randomizacji. Różnica między grupami w zakresie zmiany LVMI wynosiła -8,3 g/m² (95% CI -11,5, -5,0; p<0,0001).<sup data-drug="Roxiper" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po zakończeniu leczenia LVMI obniżył się znamiennie bardziej w grupie peryndoprylu z indapamidem (-10,1 g/m²) niż w grupie enalaprylu (-1,1 g/m²) w całej populacji poddanej randomizacji. Różnica pomiędzy grupami pod względem zmiany LVMI wynosiła -8,3 (95% CI (- 11,5,-5,0), p 14

Ponadto, w zrandomizowanej populacji zaobserwowano istotne różnice w wartościach ciśnienia tętniczego między grupami: -5,8 mmHg (95% CI -7,9, -3,7; p<0,0001) dla ciśnienia skurczowego oraz -2,3 mmHg (95% CI -3,6, -0,9; p=0,0004) dla ciśnienia rozkurczowego, na korzyść grupy przyjmującej peryndopryl z indapamidem.<sup data-drug="Roxiper" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W zrandomizowanej populacji, szacowane średnie różnice w wartościach ciśnienia tętniczego pomiędzy grupami, wynosiły: -5,8 mmHg (95% CI (-7,9, -3,7), p15

Peryndopryl – działanie farmakodynamiczne

Peryndopryl wykazuje skuteczność we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe, niezależnie od pozycji ciała (stojąca lub leżąca). Maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy występuje między 4 a 6 godziną od przyjęcia pojedynczej dawki i utrzymuje się przez pełne 24 godziny. Po upływie doby około 80% aktywności enzymu konwertazy angiotensyny jest nadal zablokowane.¹⁶

U pacjentów odpowiadających na leczenie, normalizacja ciśnienia tętniczego osiągana jest w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez rozwoju tachyfilaksji. Przerwanie leczenia nie powoduje wystąpienia efektu z odbicia.¹⁷

Peryndopryl wykazuje działanie rozszerzające na naczynia krwionośne, przywraca elastyczność głównych pni tętniczych, koryguje zaburzenia histomorfometryczne w tętnicach oporowych i zmniejsza przerost lewej komory serca. W razie konieczności, dodanie tiazydowego leku moczopędnego prowadzi do synergistycznego działania addycyjnego.¹⁸

Zastosowanie inhibitora ACE w połączeniu z tiazydowym lekiem moczopędnym zmniejsza ryzyko hipokaliemii w porównaniu z monoterapią lekiem moczopędnym.¹⁹

Dane z badań klinicznych dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron

Dwa duże, randomizowane badania kliniczne ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²⁰

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi uszkodzeniami narządowymi. VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²¹

Oba badania nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych ani wyników dotyczących śmiertelności i chorobowości sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.²²

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają zastosowanie również w przypadku innych leków z tych grup. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²³

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oceniało korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren zaobserwowano częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu oraz zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) w porównaniu z grupą placebo.²⁴

Indapamid – działanie farmakodynamiczne

Indapamid w monoterapii wykazuje działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymujące się przez 24 godziny, które występuje już przy dawkach wywołujących jedynie nieznaczne działanie moczopędne. Efekt przeciwnadciśnieniowy indapamidu wiąże się z poprawą podatności naczyń tętniczych oraz zmniejszeniem całkowitego i naczyniowego oporu obwodowego. Ponadto indapamid zmniejsza przerost lewej komory serca.²⁵

Należy pamiętać, że przy zwiększaniu dawki tiazydowego lub tiazydopodobnego leku moczopędnego działanie przeciwnadciśnieniowe osiąga plateau, podczas gdy działania niepożądane ulegają nasileniu. W przypadku nieskutecznego leczenia nie należy zwiększać dawki.²⁶

W badaniach klinicznych wykazano, że w krótkiej, średniej i długotrwałej obserwacji pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, indapamid:

• Nie wpływa na metabolizm lipidów (triglicerydów, cholesterolu LDL i HDL)
• Nie wpływa na metabolizm węglowodanów, nawet u pacjentów z cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym²⁷

Rozuwastatyna – działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna zmniejsza stężenie frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego i triglicerydów oraz zwiększa stężenie frakcji HDL-cholesterolu. Powoduje także zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG oraz zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I. Dodatkowo obniża stosunek LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.²⁸

Pełny efekt terapeutyczny rozuwastatyny uzyskiwany jest w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Działanie lecznicze obserwuje się już po 1 tygodniu od rozpoczęcia terapii, a 90% pełnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni.²⁹

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność u pacjentów dorosłych z hipercholesterolemią, z hipertriglicerydemią lub bez niej, niezależnie od rasy, płci, wieku oraz występowania chorób dodatkowych, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia.³⁰

Badania kliniczne rozuwastatyny

Dane z badań klinicznych fazy III potwierdzają skuteczność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS) z 1998 roku. W badaniach około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/l).<sup data-drug="Roxiper" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (31

W dużym badaniu klinicznym z udziałem 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią stosowano rozuwastatynę w dawkach od 20 mg do 80 mg, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystny wpływ na stężenie lipidów i osiągnięcie celów terapeutycznych. Po zwiększeniu dawki do 40 mg na dobę (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C <3 mmol/l (cel terapii wg zaleceń EAS) osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Roxiper" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 32

W otwartym badaniu z zastosowaniem wymuszonego zwiększania dawki oceniano odpowiedź 42 pacjentów z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 mg do 40 mg. W ogólnej populacji stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.³³

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały, że jednoczesne podawanie rozuwastatyny z fenofibratem zwiększa skuteczność obniżania stężenia triglicerydów, a stosowanie rozuwastatyny z niacyną prowadzi do zwiększenia stężenia HDL-C.³⁴

Badanie METEOR

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym METEOR (Measuring Effects on Intima Media Thickness: an Evaluation of Rosuvastatin), kontrolowanym placebo, wzięło udział 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako <10% przez ponad 10 lat), ze średnim stężeniem LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą tętnic rozpoznawaną na podstawie pomiaru grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych (CIMT). Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej rozuwastatynę w dawce 40 mg raz na dobę lub placebo przez 2 lata.<sup data-drug="Roxiper" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR), randomizowano 984 pacjentów w wieku 45-70 lat oraz z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako 35

Rozuwastatyna znacząco spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok (95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12%/rok – nieistotna statystycznie) dla rozuwastatyny wobec progresji +0,0131 mm/rok (1,12%/rok; p<0,0001) w przypadku placebo.<sup data-drug="Roxiper" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p36

Należy podkreślić, że dotychczas nie wykazano bezpośredniej korelacji pomiędzy obniżeniem CIMT a zmniejszeniem ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych. Populacja pacjentów uczestniczących w badaniu METEOR reprezentowała grupę niskiego ryzyka choroby wieńcowej serca i nie odzwierciedlała populacji docelowej dla rozuwastatyny w dawce 40 mg. Dawka 40 mg powinna być przepisywana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią z grupy wysokiego ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych.³⁷

Badanie JUPITER

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniało wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym u 17 802 mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat).³⁸

Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie LDL-C w grupie stosującej rozuwastatynę zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo.<sup data-drug="Roxiper" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) i grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p39

Analiza post hoc w podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka, u których wyjściowy wynik w skali ryzyka Framingham był >20% (1558 uczestników), wykazała istotną redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) w grupie stosującej rozuwastatynę w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 8,8 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała bez zmian w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka (p=0,193).⁴⁰

Analiza post hoc w podgrupie wysokiego ryzyka (9302 uczestników) z wyjściowym wynikiem w skali ryzyka SCORE ≥5% (po ekstrapolacji w celu włączenia uczestników >65 lat) wykazała istotną redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,0003) w grupie stosującej rozuwastatynę w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 5,1 na 1000 pacjento-lat. Całkowita śmiertelność pozostała bez zmian w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka (p=0,076).⁴¹

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były: ból mięśni (0,3% w grupie stosującej rozuwastatynę, 0,2% w grupie stosującej placebo), ból brzucha (0,03% vs 0,02%) i wysypka (0,02% vs 0,03%).⁴²

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi w grupie przyjmującej rozuwastatynę z częstością większą lub zbliżoną do obserwowanej w grupie placebo były: infekcje układu moczowego (8,7% vs 8,6%), zapalenia nosa i gardła (7,6% vs 7,2%), ból pleców (7,6% vs 6,9%) oraz ból mięśni (7,6% vs 6,6%).⁴³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania produktu Roxiper u dzieci i młodzieży.⁴⁴