Właściwości farmakokinetyczne
Roxiper 20 mg + 4 mg + 1,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Roxiper

Produkt leczniczy Roxiper zawiera trzy substancje czynne: rozuwastatynę, peryndopryl z tert-butyloaminą oraz indapamid. Każda z tych substancji charakteryzuje się odmiennymi właściwościami farmakokinetycznymi, które zostały szczegółowo opisane poniżej.¹

Farmakokinetyka peryndoprylu

Wchłanianie i biodostępność peryndoprylu

Peryndopryl po podaniu doustnym wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po 1 godzinie. Okres półtrwania peryndoprylu w osoczu jest stosunkowo krótki i wynosi 1 godzinę.²

Dystrybucja peryndoprylu

Objętość dystrybucji dla wolnego peryndoprylatu (aktywnego metabolitu) wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie peryndoprylatu z białkami osocza jest stosunkowo niewielkie i wynosi 20%. Dotyczy ono przede wszystkim konwertazy angiotensyny i wykazuje zależność od stężenia substancji czynnej.³

Metabolizm peryndoprylu

Peryndopryl jest prolekiem, co oznacza, że wymaga biotransformacji do formy aktywnej. Z podanej dawki peryndoprylu około 27% przekształca się w aktywny metabolit – peryndoprylat. Oprócz tego, peryndopryl ulega przekształceniu do pięciu innych, nieaktywnych metabolitów. Maksymalne stężenie peryndoprylatu w osoczu jest osiągane po 3-4 godzinach od podania. Warto zaznaczyć, że spożywanie pokarmów hamuje przekształcanie peryndoprylu do peryndoprylatu, zmniejszając jego biodostępność. Dlatego sól tert-butyloaminowa peryndoprylu powinna być podawana doustnie w pojedynczej dawce dobowej rano, przed posiłkiem.⁴

Eliminacja peryndoprylu

Peryndoprylat jest eliminowany głównie przez nerki. Końcowy okres półtrwania wolnej frakcji peryndoprylatu wynosi około 17 godzin, co prowadzi do osiągnięcia stanu stacjonarnego w ciągu 4 dni od rozpoczęcia terapii.⁵

Liniowość lub nieliniowość peryndoprylu

Badania farmakokinetyczne wykazały liniową zależność pomiędzy dawką peryndoprylu a jego stężeniem w osoczu.⁶

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych – peryndopryl

W populacji osób w podeszłym wieku, jak również u pacjentów z niewydolnością serca lub nerek, eliminacja peryndoprylatu jest zmniejszona, co może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na lek.⁷

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki w oparciu o stopień zaburzeń filtracji kłębuszkowej (klirens kreatyniny). Klirens dializacyjny peryndoprylatu wynosi 70 ml/min.⁸

U pacjentów z marskością wątroby kinetyka peryndoprylu ulega zmianie – klirens wątrobowy cząsteczki macierzystej zmniejsza się o połowę. Jednakże, ilość powstającego peryndoprylatu pozostaje bez zmian, dlatego nie jest wymagana modyfikacja dawkowania w tej grupie pacjentów.⁹

Farmakokinetyka indapamidu

Wchłanianie indapamidu

Indapamid charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po około 1 godzinie od podania doustnego.¹⁰

Dystrybucja indapamidu

Indapamid w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – stopień wiązania wynosi 79%.¹¹

Eliminacja indapamidu

Okres półtrwania indapamidu w fazie eliminacji wynosi od 14 do 24 godzin (średnio 18 godzin). Wielokrotne podawanie leku nie powoduje jego kumulacji w organizmie. Eliminacja indapamidu następuje przede wszystkim przez nerki (70% dawki) oraz z kałem (22% dawki), w postaci nieaktywnych metabolitów.¹²

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych – indapamid

U pacjentów z niewydolnością nerek farmakokinetyka indapamidu nie ulega istotnym zmianom.¹³

Farmakokinetyka rozuwastatyny

Wchłanianie rozuwastatyny

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu po około 5 godzinach. Całkowita biodostępność rozuwastatyny wynosi około 20%.¹⁴

Dystrybucja rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która stanowi główne miejsce syntezy cholesterolu i usuwania frakcji LDL cholesterolu. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Rozuwastatyna w dużym stopniu (około 90%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami.¹⁵

Metabolizm rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest metabolizowana w ograniczonym stopniu (około 10%). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wykazały, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla enzymów układu cytochromu P450. W metabolizmie rozuwastatyny główną rolę odgrywa izoenzym CYP2C9, a w mniejszym stopniu uczestniczą izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Główne wykryte metabolity to pochodne N-demetylowe i laktonowe. Metabolit N-demetylowy wykazuje około 50% mniejszą aktywność niż substancja macierzysta, natomiast metabolit w postaci laktonu jest uważany za nieaktywny klinicznie. Warto podkreślić, że rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HGM-CoA.¹⁶

Eliminacja rozuwastatyny

Około 90% dawki rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno wchłonięta, jak i niewchłonięta substancja czynna), a pozostała część jest wydalana z moczem. Około 5% jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Okres półtrwania rozuwastatyny w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin i nie ulega wydłużeniu po podaniu większych dawek. Średnia wartość geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 l/h (współczynnik odchylenia 21,7%). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwyt wątrobowy rozuwastatyny odbywa się przy udziale transportera błonowego OATP-C, który odgrywa istotną rolę w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.¹⁷

Liniowość lub nieliniowość rozuwastatyny

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianie po wielokrotnym podaniu dawek dobowych.¹⁸

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych – rozuwastatyna

Wiek i płeć

Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny u dorosłych pacjentów. Farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna do farmakokinetyki obserwowanej u dorosłych ochotników.¹⁹

Rasa

Badania farmakokinetyczne wykazały istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych rozuwastatyny w zależności od rasy:

• U pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) stwierdzono około dwukrotne zwiększenie średniej wartości AUC i Cmax w porównaniu z rasą kaukaską²⁰
• U osób pochodzenia azjatyckiego i hinduskiego obserwuje się około 1,3-krotne zwiększenie mediany wartości AUC i Cmax²¹
• Nie wykazano istotnych klinicznie różnic między populacją rasy kaukaskiej i czarnej²²

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę rozuwastatyny przedstawia się następująco:

• Łagodna do umiarkowanej choroba nerek nie wpływa znacząco na stężenie rozuwastatyny lub N-demetylowego metabolitu w osoczu²³
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stwierdzono trzykrotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i dziewięciokrotne zwiększenie stężenia metabolitu N-demetylowego w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników<sup data-drug="Roxiper" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 24
• U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w stanie stacjonarnym było o około 50% większe niż u zdrowych ochotników²⁵

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniach u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u osób z 7 lub mniej punktami w skali Childa-Pugha. Jednakże, u dwóch pacjentów z 8 i 9 punktami w skali Childa-Pugha stwierdzono co najmniej dwukrotne zwiększenie ekspozycji ustrojowej w porównaniu z pacjentami o mniejszej liczbie punktów w tej skali. Brak doświadczeń klinicznych u pacjentów z wynikiem powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha.²⁶

Polimorfizm genetyczny

W wychwytywaniu rozuwastatyny przez wątrobę, podobnie jak innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, biorą udział białka transportowe OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmem genów kodujących te białka (SLCO1B1 i/lub ABCG2) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. Polimorfizm w genie kodującym SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA wiąże się z większą ekspozycją na rozuwastatynę (AUC) niż u osób z genotypem SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Chociaż tak szczegółowe genotypowanie nie jest standardowym elementem praktyki klinicznej, u pacjentów z rozpoznanym polimorfizmem tego rodzaju zaleca się stosowanie rozuwastatyny w mniejszej dawce dobowej.²⁷

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne rozuwastatyny u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną nie zostały w pełni poznane. Niewielkie badanie farmakokinetyczne, w którym rozuwastatynę w postaci tabletek podawano 18 pacjentom pediatrycznym, wykazało, że ekspozycja w tej grupie jest porównywalna z ekspozycją obserwowaną u dorosłych pacjentów. Ponadto wyniki badania wskazują, że odchylenia od proporcjonalnej zależności od podanej dawki produktu nie powinny być duże.²⁸

Porównanie parametrów farmakokinetycznych składników Roxiperu