Właściwości farmakokinetyczne
Rosuvastatin/Acetylsalicylic acid Teva 10 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne produktu Rosuvastatin/Acetylsalicylic acid Teva

Produkt Rosuvastatin/Acetylsalicylic acid Teva zawiera dwie substancje czynne: rozuwastatynę i kwas acetylosalicylowy, których właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się określonymi parametrami wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, co przekłada się na ich skuteczność kliniczną oraz profil bezpieczeństwa.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Rozuwastatyna wykazuje specyficzną farmakokinetykę w zakresie wchłaniania. Maksymalne stężenie w osoczu obserwuje się po około 5 godzinach od momentu doustnego podania leku. Biodostępność całkowita wynosi około 20%, co związane jest z wychwytywaniem przez wątrobę, która stanowi główny narząd odpowiedzialny za syntezę cholesterolu oraz eliminację cholesterolu frakcji LDL. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. W organizmie rozuwastatyna w około 90% wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami.²

Kwas acetylosalicylowy (ASA) po podaniu doustnym ulega szybkiemu wchłanianiu w proksymalnej części jelita cienkiego. Szczytowe stężenie w osoczu obserwuje się w przedziale 0,5-2 godzin po podaniu. Istotny jest fakt, że znaczna część dawki ulega hydrolizie już w ścianie żołądka. Spożywanie posiłków wpływa na kinetykę wchłaniania ASA – zmniejsza szybkość tego procesu, nie wpływając jednak na całkowity stopień wchłaniania. Objętość dystrybucji ASA wynosi około 0,20 l/kg masy ciała. Kwas salicylowy, będący pierwszym produktem konwersji ASA, wiąże się z białkami osocza, głównie albuminami, w około 90%. Wykazuje on zdolność do przenikania do mazi stawowej i płynu stawowego, a także przenika przez barierę łożyskową oraz do mleka matki.³

Polimorfizmy genetyczne

Dystrybucja inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, zależy od aktywności białek transportujących OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z określonymi polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1 (OATP1B1) i/lub ABCG2 (BCRP) stwierdza się ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę. W szczególności, indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC oraz ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Chociaż specyficzne genotypowanie nie jest rutynowo stosowane w praktyce klinicznej, w przypadku pacjentów, u których stwierdzono tego typu polimorfizmy, rekomenduje się stosowanie mniejszej dawki dobowej rozuwastatyny.⁴

Metabolizm i eliminacja

Rozuwastatyna podlega metabolizmowi w ograniczonym stopniu (około 10%). Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wskazują, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla cytochromu P450. Głównym izoenzymem uczestniczącym w jej metabolizmie jest CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami są metabolity N-demetylowe oraz laktonowe. Metabolit N-demetylowy wykazuje aktywność stanowiącą około 50% aktywności rozuwastatyny, natomiast metabolit laktonowy jest uznawany za klinicznie nieaktywny. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HMG-CoA. Eliminacja leku zachodzi głównie z kałem (około 90% dawki w postaci niezmienionej, zarówno wchłoniętej, jak i niewchłoniętej substancji czynnej), pozostała część jest wydalana z moczem. Około 5% rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin i nie zwiększa się po zastosowaniu większych dawek. Średnia geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 l/godzinę (współczynnik odchylenia 21,7%). Transport wątrobowy rozuwastatyny odbywa się za pośrednictwem transportera błonowego OATP-C, co stanowi istotny element w procesie eliminacji leku w wątrobie.⁵

Kwas acetylosalicylowy ulega przekształceniu głównie w kwas salicylowy w procesie hydrolizy. Okres półtrwania ASA jest krótki i wynosi około 15-20 minut. Kwas salicylowy następnie przekształcany jest w koniugaty glicynowe i glukuronidowe, a także w śladowe ilości kwasu gentyzynowego. Przy większych dawkach terapeutycznych potencjał metaboliczny kwasu salicylowego zostaje przekroczony, co skutkuje zmianą farmakokinetyki na nieliniową. To z kolei prowadzi do wydłużenia pozornego okresu półtrwania w fazie eliminacji kwasu salicylowego z kilku godzin do około 24 godzin. Wydalanie odbywa się głównie przez nerki. Wchłanianie zwrotne kwasu salicylowego w kanalikach nerkowych zależy od pH moczu – w warunkach alkalizacji moczu odsetek niezmienionego kwasu salicylowego w wydalanym moczu może wzrosnąć z około 10% do około 80%.⁶

Liniowość farmakokinetyki

Ekspozycja ustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki, co wskazuje na liniowy charakter farmakokinetyki tego leku. Istotne jest również, że parametry farmakokinetyczne rozuwastatyny nie ulegają zmianie po wielokrotnym podawaniu leku w ciągu doby.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne nie wykazały klinicznie istotnego wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny u dorosłych pacjentów. Co więcej, farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną okazała się być zbliżona do farmakokinetyki obserwowanej u dorosłych ochotników.⁸

Różnice rasowe

Farmakokinetyka rozuwastatyny wykazuje istotne różnice międzyrasowe. Badania wskazują na około 2-krotne zwiększenie mediany AUC i C_max rozuwastatyny u pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) w porównaniu z rasą kaukaską. U osób pochodzenia azjatyckiego i hinduskiego obserwuje się około 1,3-krotne zwiększenie mediany wartości AUC i C_max. Co istotne, badania farmakokinetyczne w populacji kaukaskiej i czarnej nie wykazały istotnych klinicznie różnic.⁹

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę rozuwastatyny był przedmiotem dedykowanych badań. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenie rozuwastatyny lub jej metabolitu N-demetylowego w osoczu. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) obserwowano 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu oraz 9-krotne zwiększenie stężenia metabolitu N-demetylowego w porównaniu do zdrowych ochotników. U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym było około 50% wyższe niż u zdrowych ochotników.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniach obejmujących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z wynikiem 7 lub niższym w skali Childa-Pugha. Jednakże u dwóch pacjentów z punktacją 8 i 9 w skali Childa-Pugha zaobserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej co najmniej 2-krotnie w porównaniu z pacjentami z niższą punktacją w tej skali. Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z wynikiem powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha.¹¹