Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Romilast

Właściwości farmakokinetyczne montelukastu, substancji czynnej produktu Romilast 5 mg (tabletki do rozgryzania i żucia), charakteryzują się określonymi parametrami dotyczącymi wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji leku z organizmu, co ma istotne znaczenie dla zrozumienia jego działania terapeutycznego.¹

Wchłanianie

Montelukast wykazuje szybkie wchłanianie po podaniu doustnym. W przypadku tabletek do rozgryzania i żucia 5 mg, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje w ciągu 2 godzin od podania na czczo.² Średnia biodostępność po podaniu doustnym tabletek do rozgryzania i żucia wynosi 73%, jednak spożycie standardowego posiłku powoduje jej zmniejszenie do 63%.³

Dla porównania, w przypadku tabletek powlekanych 10 mg podawanych dorosłym na czczo, średnie maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po 3 godzinach, a średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 64%. Standardowy posiłek nie wpływa na biodostępność ani na Cmax po doustnym podaniu tabletek powlekanych.⁴

Dystrybucja

Montelukast charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%.⁵ Objętość dystrybucji montelukastu w stanie stacjonarnym wynosi przeciętnie 8-11 litrów, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję leku w organizmie.⁶ Badania przeprowadzone na szczurach z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie montelukastu wykazały minimalne przenikanie leku przez barierę krew-mózg, co jest istotną informacją dotyczącą działania ośrodkowego.⁷ Ponadto, po 24 godzinach od podania dawki, stężenia znakowanego radioaktywnie związku były minimalne we wszystkich innych tkankach, co wskazuje na efektywną eliminację leku z organizmu.⁸

Metabolizm

Montelukast podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie.⁹ W badaniach z zastosowaniem dawek terapeutycznych u dorosłych i dzieci stężenia metabolitów montelukastu w osoczu w stanie stacjonarnym były nieoznaczalne, co wskazuje na szybki metabolizm i eliminację metabolitów.¹⁰

Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm montelukastu jest cytochrom P450 2C8. Enzymy CYP 3A4 oraz 2C9 również mogą uczestniczyć w metabolizmie, chociaż w mniejszym stopniu.¹¹ Wykazano, że itrakonazol, inhibitor CYP 3A4, nie zmienia farmakokinetyki montelukastu u zdrowych osób otrzymujących montelukast w dawce 10 mg, co potwierdza mniejszy udział tego enzymu w metabolizmie leku.¹²

Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że terapeutyczne stężenia montelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów cytochromu P450: 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 czy 2D6, co wskazuje na niskie ryzyko interakcji lekowych związanych z hamowaniem tych enzymów.¹³ Udział metabolitów w działaniu terapeutycznym montelukastu jest minimalny, co potwierdza, że główne działanie farmakologiczne związane jest z niezmienioną formą leku.¹⁴

Eliminacja

Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi przeciętnie 45 ml/min, co wskazuje na efektywne usuwanie leku z organizmu.¹⁵ Po doustnym podaniu dawki znakowanego radioaktywnie montelukastu, 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dobowej zbiórki, a mniej niż 0,2% w moczu.<sup data-drug="Romilast" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po doustnym podaniu dawki znakowanego radioaktywnie montelukastu 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dobowej zbiórki, a 16 Wyniki te, w połączeniu z szacunkowymi wartościami biodostępności montelukastu po podaniu doustnym, wskazują na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane niemal wyłącznie z żółcią, co ma istotne znaczenie kliniczne w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷

Stosowanie leku w różnych grupach pacjentów

Na podstawie właściwości farmakokinetycznych montelukastu określono zalecenia dotyczące dawkowania w różnych grupach pacjentów:

• Pacjenci w podeszłym wieku – nie jest konieczne dostosowanie dawki¹⁸
• Pacjenci z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby – nie jest konieczne dostosowanie dawki¹⁹
• Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek – nie jest konieczne dostosowanie dawki, co wynika z faktu, że montelukast i jego metabolity są wydalane głównie z żółcią²⁰
• Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Childa-Pugha) – brak danych na temat farmakokinetyki montelukastu w tej grupie pacjentów, co wskazuje na konieczność zachowania ostrożności przy stosowaniu leku^{9 punktów w skali Childa-Pugha).”>21}

Interakcje farmakokinetyczne

Badania farmakokinetyczne wykazały, że podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20- i 60-krotnie większych od dawki zalecanej u osób dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu krwi, co może wskazywać na potencjalną interakcję przy wysokich stężeniach leku.²² Nie stwierdzono jednak takiego działania podczas stosowania leku w zalecanej dawce 10 mg raz na dobę, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania leku w dawkach terapeutycznych u pacjentów przyjmujących jednocześnie teofilinę.²³

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych montelukastu