Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Montelukast, substancja czynna leku Romilast, został dokładnie zbadany w przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa na różnych gatunkach zwierząt. Badania te dostarczyły szczegółowych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji przed jej zastosowaniem u ludzi. Poniżej przedstawiono wyniki tych badań z uwzględnieniem aspektów toksykologicznych, reprodukcyjnych i genotoksycznych.¹

Toksyczność ogólna

W badaniach toksyczności ogólnej na zwierzętach laboratoryjnych montelukast wykazywał niewielki profil toksyczny. Obserwowane zmiany biochemiczne były nieznaczne i miały charakter przemijający. Dotyczyły one głównie takich parametrów jak: aktywność aminotransferazy alaninowej, stężenie glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy krwi. Te zaburzenia pojawiały się przy narażeniu ogólnoustrojowym przekraczającym 17-krotnie ekspozycję uzyskiwaną po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi.²

Kliniczne objawy toksyczności obserwowane u zwierząt obejmowały:

• Zwiększone wydzielanie śliny – związane z działaniem substancji na gruczoły ślinowe
• Objawy żołądkowo-jelitowe – manifestujące się głównie zaburzeniami przewodu pokarmowego
• Luźne stolce – wskazujące na wpływ substancji na perystaltykę jelit
• Zaburzenia równowagi elektrolitowej – wtórne do objawów żołądkowo-jelitowych

Warto podkreślić, że te efekty występowały wyłącznie przy wysokich dawkach substancji, znacznie przekraczających dawki stosowane w praktyce klinicznej. U małp szczególnie wyraźne działania niepożądane pojawiły się dopiero po podaniu dawek wynoszących 150 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada narażeniu ogólnoustrojowemu ponad 232-krotnie większemu niż po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi.³

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej przeprowadzono podając montelukast sodowy myszom i szczurom jednorazowo doustnie w maksymalnej badanej dawce do 5000 mg/kg masy ciała. Dawka ta odpowiada 15 000 mg/m² powierzchni ciała u myszy i 30 000 mg/m² u szczurów. Co istotne, nawet przy tak ekstremalnie wysokich dawkach nie zaobserwowano przypadków zgonów zwierząt. Warto zaznaczyć, że zastosowana dawka była 25 000 razy większa od zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych (przy założeniu, że masa ciała dorosłego pacjenta wynosi 50 kg), co wskazuje na bardzo wysoki margines bezpieczeństwa substancji.⁴

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Montelukast był również badany pod kątem wpływu na rozrodczość i rozwój potomstwa. W badaniach wykazano, że substancja ta nie wpływa negatywnie na płodność ani na zdolność do rozrodu u zwierząt, gdy podawana była w dawkach powodujących ponad 24-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna u ludzi.⁵

W szczegółowym badaniu płodności samic szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg masy ciała na dobę (narażenie ogólnoustrojowe ponad 69-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej), zaobserwowano nieznaczne zmniejszenie masy ciała potomstwa. Jest to jednak efekt typowy dla wysokich dawek wielu substancji i nie wskazuje na specyficzne działanie teratogenne.⁶

W badaniach na królikach stwierdzono częstsze występowanie niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną zwierząt. Efekt ten obserwowano przy narażeniu ogólnoustrojowym ponad 24-krotnie większym niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U szczurów nie stwierdzono żadnych podobnych nieprawidłowości, co może wskazywać na specyficzną wrażliwość gatunkową królików.⁷

Istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią jest fakt, że montelukast przenika przez barierę łożyskową i do mleka zwierząt, co sugeruje podobne zachowanie substancji u ludzi.⁸

Badania fototoksyczności

W badaniach fototoksyczności montelukast w dawkach do 500 mg/kg masy ciała na dobę nie wykazał działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym. Narażenie ogólnoustrojowe w tych badaniach było w przybliżeniu ponad 200-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej. Brak działania fototoksycznego jest istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa klinicznego, wskazując, że lek nie powinien powodować reakcji nadwrażliwości na światło.⁹

Genotoksyczność i karcinogenność

Szczególnie istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku są badania genotoksyczności i karcinogenności. Montelukast został dokładnie przebadany w tym zakresie i nie wykazał działania mutagennego zarówno w testach in vitro (na komórkach), jak i in vivo (w organizmach żywych). Równie ważny jest brak działania rakotwórczego u gryzoni, co sugeruje niskie ryzyko rozwoju nowotworów związanych z długotrwałym stosowaniem leku.¹⁰

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa montelukastu wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa tej substancji. Nawet przy wielokrotnie większym narażeniu niż to osiągane podczas stosowania dawek klinicznych, zaobserwowane działania toksyczne były umiarkowane i odwracalne. Brak działania genotoksycznego, karcinogennego i znaczącego wpływu na rozrodczość stanowi ważną informację uzupełniającą profil bezpieczeństwa leku Romilast zawierającego montelukast jako substancję czynną.¹¹