Właściwości farmakodynamiczne leku Romilast

Romilast (montelukast) należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora leukotrienowego, oznaczonej kodem ATC: R03D C03. Lek dostępny jest w postaci tabletek do rozgryzania i żucia zawierających 5 mg montelukastu w postaci montelukastu sodowego. ¹

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) to eikozanoidy o silnym działaniu zapalnym, które są uwalniane z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofili. Te ważne mediatory uczestniczące w rozwoju astmy wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT) występującymi w drogach oddechowych człowieka, wywołując szereg reakcji ze strony układu oddechowego, takich jak skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zmiana przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz napływ eozynofili. ²

Montelukast jest substancją aktywną po podaniu doustnym, która charakteryzuje się dużym powinowactwem i selektywnością względem receptora CysLT1. Badania kliniczne wykazały, że montelukast nawet w małych dawkach, takich jak 5 mg, skutecznie hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Efekt rozszerzenia oskrzeli jest obserwowalny już w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym. Co istotne, działanie to wzmacnia efekt rozszerzający oskrzela wywołany stosowaniem β-agonistów. ³

Działanie farmakodynamiczne

Montelukast wykazuje wielokierunkowe działanie przeciwzapalne w drogach oddechowych. Leczenie tym lekiem hamuje zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową. W porównaniu z placebo, montelukast znacząco redukuje liczbę eozynofili we krwi obwodowej zarówno u dorosłych pacjentów, jak i u dzieci oraz młodzieży. W odrębnych badaniach wykazano, że terapia montelukastem prowadzi do istotnego zmniejszenia liczby eozynofili w drogach oddechowych (mierzonej w plwocinie) oraz we krwi obwodowej, co przekłada się na kliniczną poprawę kontroli astmy. ⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania z udziałem pacjentów dorosłych

W badaniach klinicznych u pacjentów dorosłych montelukast w dawce 10 mg podawany raz na dobę, w porównaniu z placebo, wykazał znaczącą poprawę parametrów spirometrycznych oraz kontroli objawów astmy: ⁵

• Poprawa natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej FEV1 mierzonej rano o 10,4% w porównaniu z 2,7% w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• Wzrost porannego szczytowego przepływu wydechowego PEFR o 24,5 l/min w porównaniu z 3,3 l/min w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• Redukcja całkowitego zużycia β-agonisty o 26,1% w porównaniu z 4,6% w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• Znaczące zmniejszenie objawów astmy występujących zarówno w dzień, jak i w nocy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo

Badania kliniczne wykazały również, że montelukast może być skutecznie stosowany w terapii skojarzonej z wziewnymi glikokortykosteroidami, przynosząc dodatkowe korzyści kliniczne. Podczas jednoczesnego stosowania montelukastu z wziewnym beklometazonem zaobserwowano następujące korzyści w porównaniu z monoterapią beklometazonem: ⁶

• Procentowa zmiana FEV1 w porównaniu z wartościami początkowymi wynosiła 5,43% dla terapii skojarzonej wobec 1,04% dla monoterapii beklometazonem
• Zmniejszenie zużycia β-agonisty o 8,70% dla terapii skojarzonej w porównaniu ze wzrostem o 2,64% dla monoterapii beklometazonem

Co ciekawe, porównanie skuteczności montelukastu z wziewnym beklometazonem (200 µg, dwa razy na dobę przez dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną) wykazało, że montelukast zapewnia szybszą początkową reakcję na leczenie, chociaż w 12-tygodniowym okresie obserwacji beklometazon wykazał większą średnią skuteczność: ⁷

• Procentowa zmiana FEV1 względem wartości początkowej: 7,49% dla montelukastu vs 13,3% dla beklometazonu
• Zmniejszenie zużycia β-agonisty: 28,28% dla montelukastu vs 43,89% dla beklometazonu

Warto podkreślić, że u znacznej części pacjentów leczonych montelukastem zaobserwowano odpowiedź kliniczną porównywalną z tą uzyskaną podczas terapii beklometazonem. U około 42% pacjentów leczonych montelukastem odnotowano poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdy podobną odpowiedź stwierdzono u 50% pacjentów leczonych beklometazonem. ⁸

Badania z udziałem dzieci

W 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukast w dawce 5 mg podawany raz na dobę, w porównaniu z placebo, wykazał: ⁹

• Znaczącą poprawę czynności układu oddechowego – zmiana FEV1 o 8,71% w grupie montelukastu wobec 4,16% w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• Poprawę porannego PEFR o 27,9 l/min w grupie montelukastu wobec 17,8 l/min w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• Zmniejszenie zużycia „doraźnie” podawanego β-agonisty o 11,7% w grupie montelukastu, podczas gdy w grupie placebo zaobserwowano wzrost o 8,2% (względem wartości początkowej)

Długoterminowe badanie porównawcze u dzieci

Przeprowadzono 12-miesięczne badanie porównujące skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontroli astmy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat z łagodną astmą przewlekłą. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek dni, w których nie było konieczne doraźne stosowanie leków przerywających napad astmy (asthma rescue-free days, RFDs). ¹⁰

Wyniki badania wykazały, że montelukast nie był gorszy od flutykazonu w zakresie zwiększania odsetka RFDs:

• Średni odsetek RFD wzrósł z 61,6% do 84,0% w grupie otrzymującej montelukast
• Średni odsetek RFD wzrósł z 60,9% do 86,7% w grupie otrzymującej flutykazon

Różnica pomiędzy grupami w zwiększeniu odsetka RFD obliczona metodą najmniejszych kwadratów wynosiła -2,8% (95% CI: -4,7% do -0,9%), co było statystycznie istotne, ale mieściło się w granicach uprzednio zdefiniowanych jako klinicznie nie gorsze. ¹¹

W zakresie drugorzędowych punktów końcowych ocenianych podczas 12-miesięcznego leczenia zaobserwowano następujące zmiany: ¹²

* Napad astmy zdefiniowano jako okres zaostrzenia astmy wymagającego zastosowania steroidów doustnych, nieplanowanej wcześniej wizyty u lekarza, zgłoszenia się na izbę przyjęć lub hospitalizacji. ¹³

Wpływ montelukastu na powysiłkowy skurcz oskrzeli

W 12-tygodniowym badaniu z udziałem dorosłych pacjentów wykazano znaczące zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli pod wpływem montelukastu: ¹⁴

• Maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 wynosiło 22,33% w grupie przyjmującej montelukast w porównaniu z 32,40% w grupie placebo
• Czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem był krótszy w grupie montelukastu (44,22 min) w porównaniu z grupą placebo (60,64 min)

Podobne działanie zaobserwowano w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży: ¹⁵

• Maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 wynosiło 18,27% w grupie montelukastu w porównaniu z 26,11% w grupie placebo
• Czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wynosił 17,76 min w grupie montelukastu wobec 27,98 min w grupie placebo

W obu badaniach działanie przeciw skurczowi oskrzeli oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniu raz na dobę, co potwierdza skuteczność leku w całym 24-godzinnym okresie dawkowania. ¹⁶

Skuteczność u pacjentów z astmą i nadwrażliwością na aspirynę

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześnie wziewne i/lub doustne glikokortykosteroidy, leczenie montelukastem w porównaniu z placebo wykazało znaczącą poprawę kontroli astmy: ¹⁷

• Poprawa FEV1 o 8,55% w grupie montelukastu, podczas gdy w grupie placebo odnotowano pogorszenie o 1,74% (względem wartości początkowej)
• Zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty o 27,78% w grupie montelukastu, podczas gdy w grupie placebo zaobserwowano wzrost o 2,09% (względem wartości początkowej)

Te wyniki wskazują, że montelukast może być szczególnie wartościową opcją terapeutyczną dla pacjentów z astmą współistniejącą z nadwrażliwością na aspirynę, stanowiących grupę pacjentów o podwyższonym ryzyku ciężkiego przebiegu choroby.