Interakcje leku
RIXACAM 10 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban, substancja czynna leku RIXACAM, podlega metabolizmowi wątrobowemu z udziałem cytochromu CYP3A4 oraz jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp). Z tego powodu leki oddziałujące na te szlaki metaboliczne mogą istotnie wpływać na farmakokinetykę i farmakodynamikę rywaroksabanu, prowadząc do zwiększonego ryzyka krwawienia lub zmniejszonej skuteczności przeciwzakrzepowej.¹

Inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów zarówno CYP3A4, jak i P-gp znacząco zwiększa ekspozycję na rywaroksaban. Badania wykazały, że podanie rywaroksabanu jednocześnie z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) lub rytonawirem (600 mg 2 razy na dobę) prowadziło odpowiednio do 2,6-/2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz do 1,7-/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (Cmax). Te zmiany farmakokinetyczne wiązały się ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.²

Substancje czynne hamujące tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu (CYP3A4 lub P-gp) wpływają na stężenie rywaroksabanu w mniejszym stopniu. Na przykład:

• Klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę), silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor P-gp, prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,4-krotnego zwiększenia Cmax rywaroksabanu.³
• Erytromycyna (500 mg 3 razy na dobę), umiarkowany inhibitor CYP3A4 i P-gp, powoduje 1,3-krotne zwiększenie średniego AUC i Cmax rywaroksabanu.⁴
• Flukonazol (400 mg raz na dobę), umiarkowany inhibitor CYP3A4, prowadzi do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia średniego Cmax rywaroksabanu.⁵

Szczególną uwagę należy zwrócić u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stosujących leki wchodzące w interakcje. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) powoduje 1,8-krotne zwiększenie średniego AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek – 2,0-krotne zwiększenie AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek.⁶

Leki przeciwzakrzepowe

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi wymaga szczególnej ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. W badaniach po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) i rywaroksabanu (pojedyncza dawka 10 mg) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, bez dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Warto zaznaczyć, że enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu.⁷

NLPZ i inhibitory agregacji płytek krwi

W przypadku jednoczesnego stosowania rywaroksabanu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) lub inhibitorami agregacji płytek krwi istnieje potencjalne ryzyko zwiększonego krwawienia. Badania wykazały, że:

• Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu (15 mg) i 500 mg naproksenu nie obserwowano wydłużenia czasu krwawienia istotnego klinicznie, choć u niektórych pacjentów może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych.⁸
• Jednoczesne podanie rywaroksabanu i 500 mg kwasu acetylosalicylowego nie powodowało istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych.⁹
• Klopidogrel (300 mg w dawce nasycającej, a następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) nie wykazywał interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), lecz w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie korelowało z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.¹⁰

Leki z grupy SSRI i SNRI

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) mogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem. Wynika to z ich wpływu na funkcję płytek krwi. W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania tych leków z rywaroksabanem we wszystkich grupach leczenia obserwowano liczbowo większe częstości poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień.¹¹

Interakcja z warfaryną

Podczas zmiany leczenia z warfaryny (antagonisty witaminy K) na rywaroksaban lub z rywaroksabanu na warfarynę obserwowano wpływ na parametry krzepnięcia wykraczający poza addytywny. Zmiany leczenia pacjentów z warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0-3,0) zwiększały czas protrombinowy/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (obserwowano indywidualne wartości INR do 12). Jednocześnie wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był addytywny.¹²

W przypadku konieczności badania działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w okresie zmiany leczenia, można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT (Prothrombinase-induced Clotting Time) i HepTest, ponieważ warfaryna nie wpływa na te badania. Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają wyłącznie działanie rywaroksabanu.¹³

Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego warfaryny w okresie zmiany leczenia, można wykorzystać pomiar INR przy stężeniu minimalnym (Ctrough) rywaroksabanu (24 godziny po ostatnim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ w tym punkcie czasowym rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie.¹⁴

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu, a w konsekwencji do zmniejszenia jego działania przeciwzakrzepowego. Badania wykazały, że podanie rywaroksabanu z ryfampicyną (silny induktor CYP3A4) prowadziło do około 50% zmniejszenia średniego AUC rywaroksabanu, czemu towarzyszyło zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych.¹⁵

Inne silne induktory CYP3A4, takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital czy ziele dziurawca (Hypericum perforatum), mogą również powodować podobne efekty. Z tego powodu należy unikać jednoczesnego stosowania rywaroksabanu z tymi lekami, chyba że pacjent jest ściśle monitorowany pod kątem objawów zakrzepicy.¹⁶

Inne leki i interakcje

Badania nie wykazały istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z następującymi lekami:¹⁷

• midazolam (substrat CYP3A4)
• digoksyna (substrat glikoproteiny P)
• atorwastatyna (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• omeprazol (inhibitor pompy protonowej)

Rywaroksaban nie hamuje ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4. Nie stwierdzono również interakcji z pokarmem o znaczeniu klinicznym.¹⁸

Wpływ na badania laboratoryjne

Rywaroksaban wpływa na wyniki badań układu krzepnięcia, takie jak PT (czas protrombinowy), APTT (czas częściowej tromboplastyny po aktywacji) i HepTest, ze względu na swój mechanizm działania jako bezpośredni inhibitor czynnika Xa.¹⁹

Interakcje z alkoholem

Chociaż nie przeprowadzono szczegółowych badań oceniających interakcje rywaroksabanu z alkoholem, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym spożyciu tych substancji. Alkohol może wpływać na funkcję płytek krwi i zwiększać ryzyko krwawienia, szczególnie u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe takie jak rywaroksaban.

Dodatkowo, u pacjentów z chorobami wątroby, alkohol może zaburzać metabolizm rywaroksabanu poprzez wpływ na aktywność enzymów wątrobowych, w tym CYP3A4, co potencjalnie może prowadzić do zmiany skuteczności leku lub zwiększenia ryzyka działań niepożądanych.

Pacjenci stosujący rywaroksaban powinni unikać nadmiernego spożycia alkoholu i być świadomi możliwego zwiększonego ryzyka krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu tych substancji.

Tabela interakcji lekowych z rywaroksabanem