Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban stanowi substancję czynną produktu leczniczego RIXACAM, dostępnego w postaci kapsułek twardych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku, uwzględniającą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także modyfikacje tych parametrów w różnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w czasie od 2 do 4 godzin po przyjęciu kapsułki. Proces wchłaniania jest niemal całkowity, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka, wynosząc 80-100% dla dawek 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo lub z posiłkiem.²

Przyjmowanie rywaroksabanu w dawkach 2,5 mg i 10 mg wraz z pokarmem nie wpływa na parametry farmakokinetyczne takie jak AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) ani Cmax. Oznacza to, że kapsułki rywaroksabanu w tych dawkach mogą być stosowane niezależnie od posiłków.³

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje charakter niemal liniowy w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę. Przy większych dawkach obserwuje się zjawisko wchłaniania ograniczanego uwalnianiem, skutkujące zmniejszoną biodostępnością i obniżonym współczynnikiem wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki. Efekt ten jest bardziej wyraźny w stanie na czczo niż po posiłku.⁴

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu określa się jako umiarkowaną, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%. Wyjątek stanowi okres okołooperacyjny (dzień zabiegu chirurgicznego i dzień następny), kiedy zmienność w wartościach ekspozycji jest znacznie wyższa i osiąga 70%.⁵

Istotnym aspektem farmakokinetyki rywaroksabanu jest zależność wchłaniania od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Badania wykazały 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmax w porównaniu z postacią tradycyjną leku, gdy granulat rywaroksabanu był uwalniany w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Jeszcze większa redukcja ekspozycji następuje przy uwalnianiu rywaroksabanu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego względu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to skutkować zmniejszonym wchłanianiem i obniżoną ekspozycją na lek.⁶

W badaniach porównawczych wykazano, że biodostępność produktu RIXACAM 20 mg podawanego doustnie w postaci kapsułki, której zawartość wymieszano z przecierem jabłkowym, była porównywalna z produktem referencyjnym Xarelto 20 mg podawanym w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te mają prawdopodobnie zastosowanie również dla mniejszych dawek rywaroksabanu.⁷

Dystrybucja

Rywaroksaban charakteryzuje się znacznym stopniem wiązania z białkami osocza u dorosłych pacjentów. Wiązanie to wynosi od 92% do 95%, przy czym głównym białkiem wiążącym jest albumina. Objętość dystrybucji rywaroksabanu określa się jako umiarkowaną, a Vss (objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym) wynosi około 50 litrów.⁸

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm rywaroksabanu przebiega według następującego schematu: około 2/3 podanej dawki leku podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe.⁹

Za metabolizm rywaroksabanu odpowiadają przede wszystkim enzymy CYP3A4, CYP2J2 oraz procesy niezależne od cytochromu P450. Główne mechanizmy biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (glikoproteiny P) oraz białka BRCP (breast cancer resistance protein).¹⁰

Najważniejszym związkiem występującym w ludzkim osoczu jest niezmieniony rywaroksaban. W krążeniu nie wykryto metabolitów głównych ani aktywnych. Klirens ogólnoustrojowy rywaroksabanu wynosi około 10 l/h, co pozwala zakwalifikować tę substancję jako związek o małym klirensie.¹¹

Po dożylnym podaniu dawki 1 mg, okres półtrwania rywaroksabanu w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza przebiega z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób oraz od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku.¹²

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, średnie geometryczne stężenie (90% przedział predykcji) mierzone w okresie 2-4 godzin po podaniu (odpowiadające w przybliżeniu stężeniu maksymalnemu) wynosiło 101 (7-273) μg/L. Natomiast pomiar wykonany około 24 godziny po podaniu (odpowiadający stężeniu minimalnemu w przedziale dawkowania) wykazał stężenie 14 (4-51) μg/L.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Płeć

W badaniach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych nie wykazano istotnych klinicznie różnic we właściwościach rywaroksabanu między pacjentami płci męskiej i żeńskiej.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się wyższe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości AUC są około 1,5-krotnie wyższe, co wynika głównie ze zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu u tych pacjentów. Pomimo tych różnic, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w tej grupie wiekowej.¹⁵

Różnice w masie ciała

Skrajne wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) mają jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu, powodując zmiany mniejsze niż 25%. W związku z tym nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z ekstremalnymi wartościami masy ciała.<sup data-drug="RIXACAM" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>16

Różnice etniczne

W badaniach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych: kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej czy chińskiej.¹⁷

Zaburzenie czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu jest zróżnicowany w zależności od stopnia nasilenia tych zaburzeń:

• U pacjentów z marskością wątroby i łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu – obserwowano średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC, co było porównywalne z wynikami w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.¹⁸
• U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) odnotowano znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była jeszcze wyższa – 2,6-krotnie większa. W tej grupie pacjentów, podobnie jak u osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.¹⁹
• Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.²⁰

W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby obserwowano 2,6-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa oraz 2,1-krotnie większe wydłużenie czasu PT (czasu protrombinowego). Pacjenci z tej grupy wykazywali również większą podatność na działanie rywaroksabanu, co przejawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno-farmakodynamicznej) między stężeniem a PT.²¹

Ze względu na powyższe zmiany parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i istotnym klinicznie ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C według klasyfikacji Child-Pugh.²²

Zaburzenie czynności nerek

Istnieje wyraźna korelacja między stopniem zaburzenia czynności nerek a zwiększeniem ekspozycji na rywaroksaban, co potwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek obserwowano następujące zmiany:

Powyższe dane wskazują, że wraz ze wzrostem stopnia zaburzenia czynności nerek następuje nie tylko zwiększenie stężenia rywaroksabanu w osoczu, ale również wzmocnienie działania farmakodynamicznego leku, wyrażone zarówno nasileniem zahamowania aktywności czynnika Xa, jak i wydłużeniem PT.²³

Brak jest danych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 mL/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania rywaroksabanu z białkami osocza krwi (92-95%) nie należy spodziewać się, że lek będzie podlegał dializie.<sup data-drug="RIXACAM" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny 24

Stosowanie rywaroksabanu nie jest zalecane u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 mL/min. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny w zakresie 15-29 mL/min.<sup data-drug="RIXACAM" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 25

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność między stężeniem rywaroksabanu w osoczu a efektami farmakodynamicznymi badano dla kilku punktów końcowych, takich jak hamowanie aktywności czynnika Xa, czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz test HepTest. Analizy przeprowadzono dla szerokiego zakresu dawek rywaroksabanu (5-30 mg stosowane dwa razy na dobę).²⁶

Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisuje model Emax. Natomiast dla czasu protrombinowego (PT) lepsze dopasowanie uzyskano stosując model odcięcia liniowego. Należy zaznaczyć, że w zależności od zastosowanego odczynnika do oznaczania PT, uzyskiwano znaczące różnice w nachyleniu krzywej.²⁷

Przy zastosowaniu odczynnika Neoplastin do oznaczania PT, wyjściowa wartość wynosiła 13 sekund, a nachylenie krzywej około 3 do 4 sekund/(100 μg/l). Wyniki analiz zależności PK/PD uzyskane w badaniach fazy II i III były zgodne z wynikami otrzymanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.²⁸

U pacjentów poddawanych zabiegom operacyjnym obserwowano zmiany wyjściowych wartości aktywności czynnika Xa i PT, co przekładało się na różnice w nachyleniu krzywej zależności stężenia od PT między dniem po zabiegu chirurgicznym a stanem stacjonarnym.²⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność rywaroksabanu nie zostały ustalone u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia we wskazaniu pierwotnej profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. W związku z tym brak jest danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych w tej grupie pacjentów.³⁰