Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban, substancja czynna preparatu Rivaxar, podlega interakcjom z wieloma grupami leków i substancji, co może mieć istotne znaczenie kliniczne, zwłaszcza w kontekście bezpieczeństwa terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis najważniejszych interakcji lekowych oraz ich znaczenie kliniczne.¹

Inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P

Szczególnie istotne są interakcje rywaroksabanu z silnymi inhibitorami obu szlaków metabolicznych: CYP3A4 i glikoproteiny P. Jednoczesne podawanie rywaroksabanu z takimi lekami jak ketokonazol (400 mg raz na dobę) lub rytonawir (600 mg 2 razy na dobę) powoduje znaczące zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban – 2,6-/2,5-krotny wzrost AUC oraz 1,7-/1,6-krotny wzrost stężenia maksymalnego (Cmax). Konsekwencją tych zmian może być istotne nasilenie działania farmakodynamicznego rywaroksabanu, prowadzące do zwiększonego ryzyka krwawienia.²

Z tego powodu nie zaleca się stosowania Rivaxar u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują ogólnoustrojowe leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) lub inhibitory proteazy HIV. Wszystkie te substancje czynne silnie hamują zarówno CYP3A4, jak i glikoproteinę P.³

Substancje, które silnie hamują tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu (CYP3A4 lub glikoproteinę P), w mniejszym stopniu zwiększają stężenie rywaroksabanu w osoczu. Przykładowo:

• Klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę) – silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,4-krotnego zwiększenia Cmax. Interakcja ta zwykle nie jest istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może mieć znaczenie u osób z grupy wysokiego ryzyka.⁴
• Erytromycyna (500 mg 3 razy na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 i glikoproteiny P, powoduje 1,3-krotny wzrost średniego AUC i Cmax rywaroksabanu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek działanie erytromycyny jest nasilone:
  • W łagodnych zaburzeniach czynności nerek: 1,8-krotne zwiększenie AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax
  • W umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek: 2,0-krotne zwiększenie AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax

  ⁵

• Flukonazol (400 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4, prowadzi do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia średniego Cmax rywaroksabanu. Ta interakcja zwykle nie ma istotnego znaczenia klinicznego, ale może być istotna u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka.⁶
• Dronedaron – ze względu na ograniczone dane kliniczne, należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem.⁷

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi wymaga szczególnej ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko krwawień. W przypadku enoksaparyny (40 mg w dawce pojedynczej) podawanej jednocześnie z rywaroksabanem (10 mg) obserwuje się addytywne działanie hamujące na aktywność czynnika Xa, bez dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływa na farmakokinetykę rywaroksabanu.⁸

Szczególnie istotna jest interakcja z warfaryną, która ma duże znaczenie kliniczne podczas zmiany leczenia:

• Zmiana z warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0-3,0) powoduje więcej niż addytywny wzrost czasu protrombinowego/INR, z możliwością osiągnięcia indywidualnych wartości INR do 12.
• Wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny jest addytywny.
• W okresie zmiany leczenia, jako badania działania farmakodynamicznego rywaroksabanu można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ nie są one zaburzane przez warfarynę.
• Badanie działania farmakodynamicznego warfaryny można wykonać za pomocą pomiaru INR przy Ctrough rywaroksabanu (24 godziny po przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ w tym punkcie czasowym wpływ rywaroksabanu na to badanie jest minimalny.

⁹

Interakcje z NLPZ i inhibitorami agregacji płytek krwi

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) oraz inhibitorami agregacji płytek krwi wymaga ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko krwawień:

• Naproksen (500 mg) podawany z rywaroksabanem (15 mg) nie powoduje klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia, choć u niektórych pacjentów może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych.¹⁰
• Kwas acetylosalicylowy (500 mg) stosowany jednocześnie z rywaroksabanem nie wywołuje istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych.¹¹
• Klopidogrel (300 mg w dawce nasycającej, następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) nie powoduje interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), jednak u części pacjentów obserwowano znaczące wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.¹²

Interakcje z lekami z grupy SSRI/SNRI

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, istnieje podwyższone ryzyko krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu rywaroksabanu z selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) lub inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI). Leki te wpływają na funkcję płytek krwi. W badaniach klinicznych odnotowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień podczas jednoczesnego stosowania tych leków z rywaroksabanem.¹³

Interakcje z induktorami CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do znaczącego zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu, co może osłabić jego działanie terapeutyczne:

• Ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) powoduje około 50% zmniejszenie średniego AUC rywaroksabanu, czemu towarzyszy zmniejszenie działań farmakodynamicznych.¹⁴
• Inne silne induktory CYP3A4 jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital czy ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą również zmniejszać stężenie rywaroksabanu w osoczu.¹⁵

Z tego powodu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle monitorowany pod kątem objawów zakrzepicy.¹⁶

Inne interakcje lekowe

Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z następującymi lekami:¹⁷

• Midazolam (substrat CYP3A4)
• Digoksyna (substrat glikoproteiny P)
• Atorwastatyna (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• Omeprazol (inhibitor pompy protonowej)

Warto podkreślić, że rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4.¹⁸

Interakcje z alkoholem

Alkohol etylowy może wchodzić w interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi, w tym z rywaroksabanem, na kilku poziomach. Spożywanie alkoholu, zwłaszcza w większych ilościach, może:

• Zwiększać ryzyko krwawień poprzez bezpośredni wpływ na funkcję płytek krwi i czynniki krzepnięcia
• Powodować uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego, co dodatkowo zwiększa ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego podczas stosowania leków przeciwzakrzepowych
• Wpływać na metabolizm wątrobowy rywaroksabanu, szczególnie przy długotrwałym nadużywaniu alkoholu, co może prowadzić do zmian w stężeniu leku w organizmie
• Zaburzać przestrzeganie zaleceń dotyczących dawkowania, co może prowadzić do nieregularnego przyjmowania leku i zwiększenia ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych lub krwotocznych

W związku z powyższym, zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu rywaroksabanu i alkoholu. W przypadku okazjonalnego, umiarkowanego spożycia alkoholu, ryzyko istotnych interakcji jest niewielkie. Należy jednak unikać spożywania dużych ilości alkoholu oraz przewlekłego nadużywania alkoholu podczas terapii rywaroksabanem ze względu na zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych.

Tabela interakcji z produktem leczniczym Rivaxar