Właściwości farmakokinetyczne
Rivaxar 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban, substancja czynna leku Rivaxar, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku, ze szczególnym uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji oraz zmienności w różnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie i biodostępność

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w czasie 2-4 godzin. Stopień wchłaniania zależy od dawki oraz przyjmowania pokarmu:²

• Dla dawek 2,5 mg i 10 mg wchłanianie jest prawie całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (80-100%), niezależnie od przyjmowania na czczo czy z posiłkiem³
• Dla dawki 20 mg biodostępność po podaniu doustnym na czczo wynosi 66% z powodu zmniejszonego stopnia wchłaniania⁴
• Przyjmowanie dawki 20 mg z posiłkiem powoduje zwiększenie średniego AUC o 39% w porównaniu do przyjmowania na czczo, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność⁵

Wchłanianie rywaroksabanu zależy od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Istotne zmniejszenie AUC i Cmax (o odpowiednio 29% i 56%) obserwowano przy uwalnianiu leku w proksymalnym odcinku jelita cienkiego w porównaniu z tabletką. Ekspozycja ulega dalszemu zmniejszeniu przy uwalnianiu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka.⁶

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje prawie liniowy charakter w zakresie dawek do około 15 mg przyjmowanych raz na dobę na czczo. W przypadku przyjmowania po posiłku, dawki 10 mg, 15 mg i 20 mg wykazują proporcjonalność do dawki. Przy większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem leku, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i współczynnikiem wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki.⁷

Badania wykazały, że biodostępność (AUC i Cmax) rywaroksabanu w dawce 20 mg podawanego w postaci rozdrobnionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy z następnie przyjętym płynnym posiłkiem jest porównywalna z całą tabletką. Ze względu na proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny, te wyniki mają prawdopodobnie zastosowanie również dla mniejszych dawek rywaroksabanu.⁸

Zmienność farmakokinetyczna rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%.⁹

Dystrybucja w organizmie

Rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.¹⁰

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm i wydalanie rywaroksabanu przebiega następującymi drogami:¹¹

• Około 2/3 podanej dawki podlega przemianom metabolicznym:
  • Połowa tej ilości jest wydalana przez nerki
  • Druga połowa jest wydalana z kałem
• Pozostała 1/3 podanej dawki, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe

Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzymy CYP3A4, CYP2J2 oraz w przemianach niezależnych od CYP. Główne mechanizmy biotransformacji obejmują:¹²

• Oksydacyjny rozkład części morfolinonowej
• Hydrolizę wiązań amidowych

Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Breast cancer resistance protein).¹³

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu. Nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 L/h, co pozwala zakwalifikować rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.¹⁴

Okres półtrwania rywaroksabanu zależy od drogi podania i wieku pacjenta:¹⁵

• Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny
• Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania:
  • U młodych osób końcowy okres półtrwania wynosi od 5 do 9 godzin
  • U osób w podeszłym wieku końcowy okres półtrwania wynosi od 11 do 13 godzin

Zmienność parametrów farmakokinetycznych w szczególnych populacjach

Wpływ płci

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu między pacjentami płci męskiej i żeńskiej.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwowano większe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Mimo tych różnic, nie ma potrzeby zmiany dawkowania u pacjentów starszych.¹⁷

Wpływ masy ciała

Skrajne wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) mają jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania w zależności od masy ciała.¹⁸

Różnice etniczne

Badania nie wykazały istotnych klinicznie różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych: rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej czy chińskiej.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Stopień zaburzenia czynności wątroby znacząco wpływa na farmakokinetykę i farmakodynamikę rywaroksabanu:²⁰

• Łagodne zaburzenie czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh):
  • Stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC)
  • Wyniki prawie porównywalne do zdrowej grupy kontrolnej
• Umiarkowane zaburzenie czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh):
  • Znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników
  • Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa
  • Zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek
  • Zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze
  • PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony
  • Bardziej strome nachylenie krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT
• Ciężkie zaburzenie czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child Pugh):
  • Brak danych

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.²¹

Zaburzenia czynności nerek

Stopień zaburzenia czynności nerek, określony na podstawie klirensu kreatyniny, ma istotny wpływ na farmakokinetykę i farmakodynamikę rywaroksabanu.²²

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania Rivaxar u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Należy zachować ostrożność stosując Rivaxar u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min.²³

Dane farmakokinetyczne u pacjentów z ZŻG

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), stężenia leku w osoczu wynosiły:²⁴

• W czasie 2 do 4 godzin po podaniu (maksymalne stężenie w przedziale dawki): średnia geometryczna 215 μg/l (90% przedział predykcji: 22-535 μg/l)
• Około 24 godziny po podaniu (minimalne stężenie w przedziale dawki): średnia geometryczna 32 μg/l (90% przedział predykcji: 6-239 μg/l)

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) między stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg dwa razy na dobę).²⁵

• Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisuje model Emax
• Dla PT zwykle lepszy jest model odcięcia liniowego
• W zależności od odczynnika stosowanego do określenia PT, występują znaczące różnice w nachyleniu krzywej:
  • Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, początkowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 µg/l)

Wyniki analiz PK/PD z badań II i III fazy były zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.²⁶

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność rywaroksabanu nie zostały ustalone dla dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat.²⁷