Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban, substancja czynna preparatu Rivaroxaban Reddy, charakteryzuje się przewidywalnym profilem farmakokinetycznym, co umożliwia jego skuteczne i bezpieczne stosowanie w praktyce klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku, istotnych z punktu widzenia personelu medycznego.¹

Wchłanianie rywaroksabanu

Rywaroksaban cechuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w czasie od 2 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Wchłanianie jest prawie całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi 80-100% dla dawki 10 mg, niezależnie od tego, czy lek przyjmowany jest na czczo, czy z posiłkiem.²

Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 10 mg z pokarmem nie wpływa na AUC ani na Cmax, co oznacza, że lek może być przyjmowany zarówno w czasie posiłku, jak i niezależnie od jedzenia. Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje właściwości prawie liniowe w zakresie dawek do około 15 mg przyjmowanych raz na dobę.³

W większych dawkach obserwuje się zjawisko wchłaniania ograniczanego uwalnianiem, co prowadzi do zmniejszonej biodostępności i współczynnika wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki. Jest to bardziej zauważalne przy przyjmowaniu leku na czczo niż po posiłku.⁴

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%, z wyjątkiem dnia zabiegu chirurgicznego i dnia następnego, kiedy to zmienność w wartościach ekspozycji jest wysoka (70%).⁵

Wpływ miejsca uwalniania i postaci leku

Wchłanianie rywaroksabanu zależy od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym:

• Uwalnianie w proksymalnym odcinku jelita cienkiego prowadzi do 29% i 56% zmniejszenia AUC i Cmax w porównaniu z tabletką⁶
• Ekspozycja jest jeszcze bardziej zmniejszona przy uwalnianiu rywaroksabanu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej⁷

Z tego powodu istotne jest, aby unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to skutkować zmniejszonym wchłanianiem i obniżoną ekspozycją na substancję czynną.⁸

W przypadku pacjentów, którzy nie mogą połknąć całej tabletki, dostępność biologiczna (AUC i Cmax) rywaroksabanu w dawce 20 mg podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny, podawanej przez zgłębnik żołądkowy z przyjętym następnie płynnym posiłkiem, jest porównywalna z całą tabletką. Wyniki te prawdopodobnie mają zastosowanie również dla mniejszych dawek rywaroksabanu, w tym 10 mg.⁹

Dystrybucja leku

Rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, od 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.¹⁰

Metabolizm i eliminacja

Proces metabolizmu i eliminacji rywaroksabanu przebiega następująco:

• Około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem¹¹
• Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe¹²

Metabolizm rywaroksabanu zachodzi za pośrednictwem:

• Enzymów cytochromu P450: CYP3A4 i CYP2J2
• Przemian niezależnych od CYP¹³

Główne mechanizmy biotransformacji obejmują:

• Oksydacyjny rozkład części morfolinonowej
• Hydrolizę wiązań amidowych¹⁴

Według badań przeprowadzonych in vitro, rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein).¹⁵

W osoczu ludzkim niezmieniony rywaroksaban jest najważniejszym związkiem; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit.¹⁶

Klirens ogólnoustrojowy rywaroksabanu wynosi około 10 L/h, co klasyfikuje go jako substancję o małym klirensie.¹⁷

Okres półtrwania

Okres półtrwania rywaroksabanu różni się w zależności od drogi podania i wieku pacjenta:

• Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny¹⁸
• Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania, a okres półtrwania wynosi:
  • Od 5 do 9 godzin u młodych osób
  • Od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku¹⁹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach

Różnice między płciami

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.²⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku zaobserwowano wyższe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie wyższe, co wynika głównie ze zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Pomimo tych różnic, nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania w tej grupie wiekowej.²¹

Różnice w masie ciała

Masa ciała pacjenta ma niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu. Dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). W związku z tym nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania w oparciu o masę ciała pacjenta.<sup data-drug="Rivaroxaban Reddy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>22

Różnice między grupami etnicznymi

Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej. Te dane wskazują na możliwość stosowania jednolitego schematu dawkowania u pacjentów różnych ras.²³

Zaburzenie czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu jest zróżnicowany w zależności od stopnia upośledzenia funkcji tego narządu:

• Łagodne zaburzenie czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh):
  • Stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu)
  • Zmiany są prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej zdrowej grupie kontrolnej²⁴
• Umiarkowane zaburzenie czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh):
  • Znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników
  • Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa
  • Zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek²⁵
  • Zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze niż u zdrowych ochotników
  • PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony
  • Większa podatność na działanie rywaroksabanu, objawiająca się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD pomiędzy stężeniem i PT²⁶
• Ciężkie zaburzenie czynności wątroby: Brak danych dla pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby²⁷

Ważne jest, aby pamiętać, że stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.²⁸

Zaburzenie czynności nerek

Stopień zaburzenia czynności nerek wpływa na ekspozycję na rywaroksaban, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny:

Brak danych od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza (92-95%), nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie.<sup data-drug="Rivaroxaban Reddy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 mL/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 mL/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 mL/min) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-; 1,5- oraz 1,6-krotnie. […] Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny 29

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min.<sup data-drug="Rivaroxaban Reddy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 30

Dane farmakokinetyczne w profilaktyce ŻChZZ

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) wynosi:

• W okresie 2-4 godzin po podaniu (maksymalne stężenie): 101 (7-273) µg/L
• Około 24 godziny po podaniu (minimalne stężenie): 14 (4-51) µg/L³¹

Zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczną (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg stosowane dwa razy na dobę).³²

Modele matematyczne opisujące zależności PK/PD różnią się w zależności od badanego parametru:

• Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisuje model Emax³³
• Dla PT lepszy jest model odcięcia liniowego³⁴

Zależność między stężeniem rywaroksabanu a PT może różnić się istotnie w zależności od zastosowanego odczynnika. Przy zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 µg/L).³⁵

Wyniki analiz PK/PD z badań II oraz III fazy były zgodne z tymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.³⁶

Wyjściowe wartości aktywności czynnika Xa i PT zmieniały się u pacjentów w związku z zabiegiem operacyjnym, co przejawiało się w różnicach stopnia nachylenia krzywej zależności stężenia od PT pomiędzy dniem po zabiegu chirurgicznym a stanem równowagi.³⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rywaroksabanu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniu profilaktyki pierwotnej ŻChZZ. Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki rywaroksabanu w tej grupie wiekowej.³⁸