Właściwości farmakodynamiczne
Rivaroxaban Reddy 10 mg

Mechanizm działania rywaroksabanu

Rywaroksaban należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako substancje przeciwzakrzepowe, a dokładniej bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, sklasyfikowane kodem ATC: B01AF01. Jest to wysoce wybiórczy, bezpośredni inhibitor czynnika Xa, który wykazuje biodostępność po podaniu doustnym. Mechanizm działania rywaroksabanu polega na hamowaniu aktywności czynnika Xa, co w konsekwencji przerywa zarówno wewnątrzpochodną, jak i zewnątrzpochodną drogę kaskady krzepnięcia krwi. Działanie to prowadzi do inhibicji dwóch kluczowych procesów: wytwarzania trombiny oraz powstawania zakrzepu. Warto podkreślić, że rywaroksaban nie hamuje bezpośrednio trombiny (nazywanej również aktywowanym czynnikiem II), a także nie wykazano jego wpływu na płytki krwi.¹

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ na parametry krzepnięcia

Obserwacje kliniczne wykazały, że rywaroksaban wpływa na układ krzepnięcia w sposób zależny od dawki. Hamowanie aktywności czynnika Xa u ludzi jest bezpośrednio związane z zastosowaną dawką rywaroksabanu. Szczególnie istotny jest wpływ leku na czas protrombinowy (PT), który również wykazuje zależność dawkową. Przy zastosowaniu odczynnika Neoplastin do oznaczania PT stwierdzono ścisłą korelację ze stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi (współczynnik korelacji r wynosi 0,98). Warto zaznaczyć, że zastosowanie innych odczynników może prowadzić do uzyskania różniących się wyników. Z tego powodu wartości PT należy podawać w sekundach, a nie w jednostkach Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR), gdyż INR został skalibrowany i zwalidowany wyłącznie dla kumaryn i nie jest odpowiedni do oceny działania innych antykoagulantów.²

W badaniach klinicznych u pacjentów poddanych dużym zabiegom ortopedycznym oznaczano wartości PT (przy użyciu odczynnika Neoplastin) w czasie od 2 do 4 godzin po przyjęciu tabletki rywaroksabanu, czyli w okresie maksymalnego działania leku. Dla 5/95 percentyli wyniku PT uzyskano wartości w zakresie od 13 do 25 sekund, podczas gdy wyjściowe wartości przed operacją wynosiły od 12 do 15 sekund.³

Badania wykazały również, że czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest ulegają wydłużeniu w sposób zależny od dawki. Jednak testy te nie są zalecane do rutynowej oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu. Co istotne, w codziennej praktyce klinicznej nie ma konieczności monitorowania parametrów układu krzepnięcia podczas terapii rywaroksabanem. Natomiast w przypadkach, gdy jest to wskazane klinicznie, istnieje możliwość pomiaru stężenia rywaroksabanu za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa.⁴

Odwracanie działania farmakodynamicznego

W farmakologicznym badaniu klinicznym oceniano możliwość odwracania działania farmakodynamicznego rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22). Badano wpływ jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów koncentratów kompleksu protrombiny (PCC):

• Trójczynnikowego PCC (zawierającego czynniki II, IX i X) – skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o około 1,0 sekundę w czasie 30 minut
• Czteroczynnikowego PCC (zawierającego czynniki II, VII, IX i X) – powodował skrócenie PT o około 3,5 sekundy

Interesującym odkryciem było to, że trójczynnikowy PCC, pomimo mniejszego wpływu na PT, wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny w porównaniu z czteroczynnikowym PCC.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po alloplastyce stawów

Program badań klinicznych dotyczący rywaroksabanu został zaprojektowany w celu wykazania jego skuteczności w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), która obejmuje proksymalną i dystalną zakrzepicę żył głębokich (ZŻG) oraz zator tętnicy płucnej (ZTP). Badania przeprowadzono u dorosłych pacjentów poddanych dużym zabiegom ortopedycznym kończyn dolnych. W ramach kontrolowanych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych III fazy programu RECORD uczestniczyło ponad 9 500 pacjentów, w tym 7 050 pacjentów po całkowitej alloplastyce stawu biodrowego oraz 2 531 pacjentów po całkowitej alloplastyce stawu kolanowego.⁶

W przeprowadzonych badaniach porównywano skuteczność rywaroksabanu podawanego w dawce 10 mg raz na dobę (rozpoczynając co najmniej 6 godzin po zabiegu operacyjnym) z enoksaparyną podawaną w dawce 40 mg raz na dobę (rozpoczynając 12 godzin przed zabiegiem). We wszystkich trzech badaniach klinicznych III fazy wykazano, że rywaroksaban znamiennie zmniejszał częstość występowania:

• Wszystkich przypadków ŻChZZ – obejmujących jakąkolwiek zidentyfikowaną flebograficznie lub objawową ZŻG, niezakończony zgonem ZTP i zgon (pierwszorzędowy punkt końcowy)
• Ciężkiej ŻChZZ – obejmującej proksymalną ZŻG, niezakończony zgonem ZTP i zgon związany z ŻChZZ (główny drugorzędowy punkt końcowy)

Co szczególnie istotne, we wszystkich trzech badaniach klinicznych częstość występowania objawowej ŻChZZ (obejmującej objawową ZŻG, niezakończony zgonem ZTP oraz zgon związany z ŻChZZ) była niższa u pacjentów otrzymujących rywaroksaban w porównaniu z pacjentami stosującymi enoksaparynę.⁷

Profil bezpieczeństwa

Dla głównego punktu końcowego oceniającego bezpieczeństwo stosowania, czyli ciężkich krwawień, wykazano porównywalną częstość występowania u pacjentów otrzymujących rywaroksaban w dawce 10 mg i u pacjentów stosujących enoksaparynę w dawce 40 mg. Ten wynik wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa rywaroksabanu w kontekście ryzyka poważnych powikłań krwotocznych, które stanowią istotne zagrożenie podczas stosowania leków przeciwzakrzepowych.⁸