Działania niepożądane rywaroksabanu – kompleksowa analiza bezpieczeństwa stosowania

Bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu zostało ocenione w ramach rozległych badań klinicznych, obejmujących trzynaście kluczowych badań fazy III z udziałem 69 608 dorosłych pacjentów oraz cztery dodatkowe badania (dwa fazy II i dwa fazy III) z udziałem 488 pacjentów pediatrycznych. Zebrane dane kliniczne oraz doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu dostarczyły szczegółowych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku przeciwzakrzepowego.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących rywaroksaban były krwawienia, co wiąże się bezpośrednio z mechanizmem działania leku jako antykoagulantu. Wśród nich najczęściej obserwowano krwawienia z nosa (4,5%) oraz krwotoki z przewodu pokarmowego (3,8%). Profil bezpieczeństwa rywaroksabanu był spójny w różnych wskazaniach terapeutycznych, choć częstość występowania określonych działań niepożądanych różniła się w zależności od wskazania, dawkowania oraz charakterystyki populacji pacjentów.²

Częstotliwość krwawień w badaniach klinicznych

Odsetek występowania krwawień różnił się znacząco w zależności od wskazania. W przypadku profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u pacjentów po aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego, krwawienia wystąpiły u 6,8% pacjentów. W leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyce nawrotów tych schorzeń, częstość krwawień była znacznie wyższa i wynosiła 23% pacjentów. W populacji pediatrycznej leczonej z powodu ŻChZZ odsetek ten wzrastał nawet do 39,5%.³

Powikłania krwotoczne i ich konsekwencje kliniczne

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie rywaroksabanu wiąże się z ryzykiem wystąpienia krwawienia z dowolnej tkanki lub organu. Krwawienia mogą mieć różne nasilenie – od łagodnych, takich jak wybroczyny, do poważnych, zagrażających życiu krwotoków. Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy, obrzęk o nieznanej przyczynie, duszność oraz wstrząs. W niektórych przypadkach, jako następstwo niedokrwistości pokrwotocznej, obserwowano objawy niedokrwienia mięśnia sercowego, takie jak ból w klatce piersiowej czy dławica piersiowa.⁴

Do poważnych powikłań ciężkiego krwawienia związanego ze stosowaniem rywaroksabanu należą:

• Zespół ciasnoty przedziałów powięziowych
• Niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji
• Nefropatia związana z antykoagulantami

Podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K (VKA) częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych, takie jak krwawienia z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego czy układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienia z pochwy i nadmierne krwawienia miesiączkowe.⁵

Grupy podwyższonego ryzyka krwawienia

Ryzyko wystąpienia powikłań krwotocznych jest podwyższone u określonych grup pacjentów, w szczególności u:

• Pacjentów z niekontrolowanym ciężkim nadciśnieniem tętniczym
• Pacjentów jednocześnie stosujących leki wpływające na hemostazę
• Kobiet w wieku rozrodczym – rywaroksaban może powodować krwawienia miesiączkowe o większym nasileniu i/lub dłuższym czasie trwania

W tych populacjach uzasadnione jest rozważenie szczególnej ostrożności podczas stosowania rywaroksabanu oraz regularne monitorowanie kliniczne w kierunku objawów krwawienia.⁶

Działania niepożądane w populacji pediatrycznej

Profil bezpieczeństwa rywaroksabanu u 412 dzieci i młodzieży leczonych z powodu ŻChZZ był ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych, jednak z pewnymi różnicami w częstości występowania określonych działań niepożądanych. U dzieci i młodzieży częściej niż u dorosłych obserwowano:⁷

• Ból głowy (bardzo często – 16,7%)
• Gorączkę (bardzo często – 11,7%)
• Krwawienie z nosa (bardzo często – 11,2%)
• Wymioty (bardzo często – 10,7%)
• Tachykardię (często – 1,5%)
• Zwiększenie stężenia bilirubiny (często – 1,5%)
• Zwiększenie stężenia sprzężonej bilirubiny (niezbyt często – 0,7%)

U dziewcząt po pierwszej miesiączce często (6,6%) obserwowano krwotok miesiączkowy. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży miały głównie nasilenie łagodne do umiarkowanego. Warto podkreślić, że małopłytkowość, obserwowana podczas doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu u osób dorosłych, występowała często (4,6%) w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży.⁸

Szczegółowa charakterystyka działań niepożądanych

Działania niepożądane rywaroksabanu zostały dokładnie scharakteryzowane i skategoryzowane według klasyfikacji układów i narządów. Poniższa tabela przedstawia kompleksowy przegląd wszystkich działań niepożądanych wraz z ich częstością występowania i szczegółową charakterystyką.

Monitorowanie i postępowanie w przypadku działań niepożądanych

Ze względu na ryzyko krwawienia podczas stosowania rywaroksabanu, kluczowe znaczenie ma odpowiedni nadzór kliniczny pacjentów. W przypadku podejrzenia krwawienia utajonego, pomocne mogą być badania laboratoryjne hemoglobiny i hematokrytu. Dla pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia należy rozważyć regularną kontrolę parametrów morfologicznych krwi.⁹

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.¹⁰

Wnioski kliniczne

Profil bezpieczeństwa rywaroksabanu charakteryzuje się przede wszystkim ryzykiem wystąpienia krwawień, co jest zgodne z jego mechanizmem działania jako leku przeciwzakrzepowego. Częstość i charakter działań niepożądanych różni się w zależności od wskazania, dawkowania oraz charakterystyki pacjenta. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami ryzyka krwawienia oraz w populacji pediatrycznej, gdzie częstość występowania niektórych działań niepożądanych jest wyższa niż u dorosłych. Regularne monitorowanie kliniczne i laboratoryjna ocena parametrów morfologicznych krwi mogą pomóc w identyfikacji i zapobieganiu poważnym powikłaniom krwotocznym związanym ze stosowaniem rywaroksabanu.