Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania rywaroksabanu

Podczas terapii rywaroksabanem konieczny jest systematyczny nadzór kliniczny zgodny z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów krwawienia, szczególnie w przypadkach zwiększonego ryzyka krwotoków. W sytuacji wystąpienia poważnego krwawienia, leczenie rywaroksabanem należy natychmiast przerwać.¹

Ryzyko krwawienia i zasady monitorowania

Dane z badań klinicznych wskazują, że podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z antagonistami witaminy K (VKA) częściej obserwuje się krwawienia z błon śluzowych (np. z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) oraz niedokrwistość. Oprócz nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny i hematokrytu mogą być pomocne w wykrywaniu utajonego krwawienia i określania znaczenia klinicznego jawnego krwawienia.²

Pomimo że rutynowe monitorowanie ekspozycji na rywaroksaban nie jest wymagane, to stężenie leku mierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa może być pomocne w wyjątkowych sytuacjach klinicznych, takich jak przedawkowanie czy pilny zabieg chirurgiczny.³

Grupy pacjentów zwiększonego ryzyka krwawienia

Pacjenci z wymienionych poniżej podgrup są narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia i wymagają szczególnej obserwacji pod kątem objawów powikłań krwotocznych i niedokrwistości. W przypadku niewyjaśnionego spadku stężenia hemoglobiny lub ciśnienia tętniczego należy poszukiwać źródła krwawienia.⁴

Dzieci i młodzież

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania rywaroksabanu u dzieci z zakrzepicą żył mózgowych i zatok z zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego. Przed rozpoczęciem oraz podczas leczenia należy dokładnie oceniać ryzyko krwawienia.⁵

Rywaroksaban nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego < 50 mL/minutę/1,73 m²) z powodu braku dostępnych danych klinicznych.⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U dorosłych pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/minutę) stężenie rywaroksabanu w osoczu może znacznie wzrosnąć (średnio 1,6-krotnie), zwiększając ryzyko krwawienia. Należy zachować ostrożność u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/minutę. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/minutę.⁷

Interakcje lekowe

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów jednocześnie stosujących leki wpływające na stężenie rywaroksabanu w osoczu.⁸

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów otrzymujących systemowe leczenie przeciwgrzybicze produktami z grupy pochodnych azolowych (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) lub inhibitory HIV-proteazy (np. rytonawir). Te substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, co może znacząco zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu (średnio 2,6-krotnie) i prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.⁹

Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze wpływające na hemostazę, w tym:

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
• Kwas acetylosalicylowy (ASA)
• Inhibitory agregacji płytek krwi
• Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
• Inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)¹⁰

U pacjentów zagrożonych owrzodzeniem przewodu pokarmowego można rozważyć odpowiednie leczenie profilaktyczne.¹¹

Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawienia

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, takich jak pacjenci z:

• Wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi
• Niekontrolowanym ciężkim nadciśnieniem tętniczym
• Schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku)
• Retinopatią naczyniową
• Rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie¹²

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na większe ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Należy indywidualnie ocenić korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia, uwzględniając lokalizację guza, rodzaj leczenia przeciwnowotworowego i stadium choroby. Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym wiążą się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas terapii rywaroksabanem.¹³

U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane.¹⁴

Pacjenci z protezami zastawek

Rywaroksaban nie powinien być stosowany w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Bezpieczeństwo i skuteczność rywaroksabanu nie były badane u pacjentów z protezami zastawek serca, dlatego brak jest danych uzasadniających jego stosowanie w tej grupie pacjentów.¹⁵

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim (DOACs), takich jak rywaroksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Szczególnie u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie DOACs może wiązać się z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.¹⁶

Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani zabiegowi PCI z założeniem stentu

Dostępne są dane kliniczne z badania interwencyjnego, którego podstawowym celem była ocena bezpieczeństwa u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawanych zabiegowi PCI z założeniem stentu. Dane dotyczące skuteczności w tej populacji są ograniczone. Brak jest danych dla pacjentów z udarem i/lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) w wywiadzie.¹⁷

Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną

Rywaroksaban nie jest zalecany jako alternatywa dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą wymagać leczenia trombolitycznego bądź embolektomii płucnej, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność rywaroksabanu nie zostały ustalone w tych sytuacjach klinicznych.¹⁸

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

U pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe, podczas stosowania znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego, istnieje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Ryzyko to może się zwiększać w przypadku:

• Pooperacyjnego zastosowania stałego cewnika zewnątrzoponowego
• Jednoczesnego stosowania produktów wpływających na hemostazę
• Wykonywania nakłucia w sposób urazowy lub wielokrotny¹⁹

Pacjenci muszą być regularnie kontrolowani pod kątem objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia funkcji jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie.²⁰

Przed wykonaniem zabiegu w obrębie centralnego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać leki przeciwzakrzepowe, lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka. Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu 20 mg rywaroksabanu w takich sytuacjach.²¹

Wskazówki czasowe dla zabiegów związanych ze znieczuleniem przewodowym

Aby zmniejszyć potencjalne ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego lub nakłucia rdzeniowego, należy uwzględnić profil farmakokinetyczny leku. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, gdy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest minimalne.²²

Dokładny czas osiągnięcia odpowiednio słabego działania przeciwzakrzepowego u poszczególnych pacjentów nie jest znany i należy go rozważyć w stosunku do pilności procedury. W oparciu o charakterystykę farmakokinetyczną:

• Cewnik zewnątrzoponowy można usuwać po upływie co najmniej 18 godzin od podania ostatniej dawki rywaroksabanu u młodych dorosłych pacjentów i co najmniej 26 godzin u pacjentów w podeszłym wieku
• Kolejną dawkę rywaroksabanu można podać po upływie co najmniej 6 godzin po usunięciu cewnika
• W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu²³

Brak dostępnych danych dotyczących czasu założenia lub usunięcia cewnika neuraksjalnego u dzieci przyjmujących rywaroksaban. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie rywaroksabanu i rozważyć zastosowanie krótko działającego pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego.²⁴

Zalecenia dotyczące dawkowania w związku z zabiegami inwazyjnymi

Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy przerwać stosowanie rywaroksabanu 20 mg co najmniej 24 godziny przed interwencją, jeśli jest to możliwe i opierając się na ocenie klinicznej lekarza. Jeśli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia wobec pilności interwencji.²⁵

Stosowanie rywaroksabanu należy wznowić jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że sytuacja kliniczna na to pozwala i osiągnięta została właściwa hemostaza, zgodnie z oceną lekarza prowadzącego.²⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

Ryzyko wystąpienia krwotoku może wzrastać wraz z wiekiem pacjenta.²⁷

Reakcje skórne

Po wprowadzeniu rywaroksabanu do obrotu zgłaszano poważne reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i zespół DRESS. Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii – większość powikłań notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia.²⁸

Stosowanie rywaroksabanu należy przerwać natychmiast po wystąpieniu pierwszych oznak poważnej reakcji skórnej (np. rozległej, ostrej i/lub z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych.²⁹

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Laktoza: Produkt Rivaroxaban Bluefish zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁰

Sód: Produkt leczniczy Rivaroxaban Bluefish zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, dlatego uznaje się go za „wolny od sodu”.³¹