Właściwości farmakodynamiczne rywaroksabanu

Rivaroxaban Bluefish należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako substancje przeciwzakrzepowe, będąc dokładniej bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa (kod ATC: B01AF01). Jest dostępny w formie tabletek powlekanych zawierających 20 mg rywaroksabanu jako substancji aktywnej.¹

Mechanizm działania

Rywaroksaban charakteryzuje się wysoką selektywnością działania jako bezpośredni inhibitor czynnika Xa, wykazując doskonałą biodostępność po podaniu doustnym. Jego działanie polega na przerwaniu kaskady krzepnięcia krwi poprzez hamowanie aktywności czynnika Xa, co wpływa zarówno na wewnątrz- jak i zewnątrzpochodną drogę tego procesu. W konsekwencji hamowane jest wytwarzanie trombiny oraz powstawanie zakrzepu. Istotne jest, że rywaroksaban nie wykazuje bezpośredniego działania hamującego na trombinę (aktywowany czynnik II) i nie udowodniono jego wpływu na płytki krwi.²

Działanie farmakodynamiczne

Badania na ludziach wykazały, że hamowanie aktywności czynnika Xa przez rywaroksaban zależy od zastosowanej dawki. Lek wpływa na czas protrombinowy (PT) również w sposób zależny od dawki. Przy użyciu odczynnika Neoplastin wykazano ścisłą korelację pomiędzy stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi a wartością PT (współczynnik korelacji r wynosi 0,98). Należy jednak zaznaczyć, że zastosowanie innych odczynników może skutkować uzyskaniem odmiennych wyników. Wartości PT należy podawać w sekundach, ponieważ Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (INR) jest skalibrowany i zwalidowany wyłącznie dla kumaryn i nie może być stosowany przy ocenie działania innych antykoagulantów.³

Wartość PT w leczeniu ŻŻG i ZP

U pacjentów otrzymujących rywaroksaban w celu leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyki ich nawrotów obserwuje się charakterystyczne wartości PT. Oznaczenia wykonane w czasie maksymalnego działania leku (2-4 godziny po przyjęciu tabletki) dla 5/95 percentyli wyniku PT z użyciem odczynnika Neoplastin pokazały następujące wartości:

• dla dawki 15 mg podawanej dwa razy na dobę: od 17 do 32 sekund
• dla dawki 20 mg podawanej raz na dobę: od 15 do 30 sekund

Natomiast pomiary w najniższym punkcie stężenia leku pokazały:

• dla dawki 15 mg dwa razy na dobę (8-16 godzin po przyjęciu): od 14 do 24 sekund
• dla dawki 20 mg raz na dobę (18-30 godzin po przyjęciu): od 13 do 20 sekund

⁴

Wartość PT przy migotaniu przedsionków

U pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, otrzymujących rywaroksaban w celu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej, obserwuje się określone wartości PT. Pomiary wykonane w czasie maksymalnego działania leku (1-4 godziny po przyjęciu tabletki) dla 5/95 percentyli wyniku PT z użyciem odczynnika Neoplastin wykazały:

• dla dawki 20 mg podawanej raz na dobę: od 14 do 40 sekund
• dla dawki 15 mg podawanej raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek: od 10 do 50 sekund

Natomiast pomiary w najniższym punkcie stężenia leku (16-36 godzin po przyjęciu) pokazały:

• dla obu grup pacjentów (20 mg raz na dobę oraz 15 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek): od 12 do 26 sekund

⁵

Odwracanie farmakodynamiki rywaroksabanu

W badaniu klinicznym oceniającym możliwość odwracania działania farmakodynamicznego rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22) analizowano efekt jednokrotnych dawek (50 j.m./kg masy ciała) dwóch różnych rodzajów koncentratu czynników zespołu protrombiny (PCC):

• Trójczynnikowy PCC (zawierający czynniki II, IX i X) – skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o około 1,0 sekundę w ciągu 30 minut
• Czteroczynnikowy PCC (zawierający czynniki II, VII, IX i X) – powodował skrócenie PT o około 3,5 sekundy

Warto zauważyć, że 3-czynnikowy PCC, pomimo słabszego efektu w zakresie skracania PT, wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny w porównaniu z 4-czynnikowym PCC.⁶

Inne parametry koagulologiczne

Rywaroksaban wpływa również na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest w sposób zależny od dawki. Jednakże nie zaleca się stosowania tych badań do oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu. W codziennej praktyce klinicznej nie ma konieczności monitorowania parametrów układu krzepnięcia podczas terapii rywaroksabanem. W sytuacjach, gdy istnieje kliniczna potrzeba oznaczenia stężenia rywaroksabanu, można zastosować skalibrowany ilościowy test anty-Xa.⁷

Właściwości farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży

U dzieci i młodzieży testy koagulologiczne wykazują podobną korelację ze stężeniem rywaroksabanu w osoczu jak u dorosłych. Badania PT (z użyciem odczynnika Neoplastin), APTT oraz ilościowy test anty-Xa wykazują ścisłą korelację ze stężeniami rywaroksabanu w osoczu. Szczególnie istotna jest korelacja między wynikiem testu anty-Xa a stężeniem w osoczu, która ma charakter liniowy z nachyleniem bliskim 1, choć mogą występować indywidualne odchylenia z większymi lub mniejszymi wartościami anty-Xa w porównaniu z odpowiednimi stężeniami w osoczu.⁸

Podobnie jak u dorosłych, również u dzieci podczas standardowej terapii rywaroksabanem nie ma potrzeby rutynowego monitorowania parametrów krzepliwości. W sytuacjach uzasadnionych klinicznie istnieje możliwość pomiaru stężenia rywaroksabanu za pomocą skalibrowanych testów ilościowych anty-Xa, których wynik podawany jest w μg/L. Przy stosowaniu testu anty-Xa do oznaczania stężeń rywaroksabanu w osoczu u dzieci należy uwzględniać dolną granicę oznaczalności. Dotychczas nie ustalono wartości progowych stężenia leku związanych ze skutecznością działania lub bezpieczeństwem stosowania.⁹