Właściwości farmakokinetyczne Rivaroxaban Bluefish

Przedstawione poniżej dane farmakokinetyczne dotyczą produktu leczniczego Rivaroxaban Bluefish 20 mg, tabletki powlekane zawierające 20 mg rywaroksabanu. Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, odgrywającym kluczową rolę w procesie krzepnięcia krwi. Omówione zostaną szczegółowe właściwości farmakokinetyczne substancji czynnej u pacjentów dorosłych oraz populacji pediatrycznej, wraz z różnicami wynikającymi z czynników fizjologicznych i patologicznych.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu 2-4 godzin po przyjęciu tabletki. W przypadku dawki 2,5 mg i 10 mg wchłanianie jest prawie całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (80-100%), niezależnie od przyjmowania leku na czczo czy z posiłkiem.²

Dla tabletki 20 mg biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 66% w przypadku przyjmowania na czczo. Jednakże przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 20 mg z posiłkiem prowadzi do zwiększenia średniego AUC o 39% w porównaniu do przyjmowania na czczo, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność. Z tego względu rywaroksaban w dawce 15 mg i 20 mg należy przyjmować z posiłkiem.³

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje liniowość w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę. Przy wyższych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem ze zmniejszoną biodostępnością i zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania w miarę zwiększania dawki. Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%.⁴

Istotnym aspektem farmakokinetyki rywaroksabanu jest zależność wchłaniania od miejsca uwalniania leku w przewodzie pokarmowym. Zgłaszano 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmax w porównaniu z tabletką, gdy granulat rywaroksabanu był uwalniany w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest jeszcze bardziej zmniejszona przy uwalnianiu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka.⁵

Dostępność biologiczna rywaroksabanu w dawce 20 mg była porównywalna zarówno przy podaniu w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podanej przez zgłębnik żołądkowy, jak i przy podaniu całej tabletki. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te mają prawdopodobnie zastosowanie również dla mniejszych dawek.⁶

Wchłanianie w populacji pediatrycznej

U dzieci rywaroksaban był podawany w postaci tabletki lub zawiesiny doustnej w czasie lub niedługo po karmieniu lub spożyciu posiłku oraz z typową porcją płynu. Podobnie jak u dorosłych, lek jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Nie zaobserwowano różnic w zakresie szybkości i stopnia wchłaniania między postacią tabletki a granulatem do sporządzania zawiesiny doustnej.⁷

Ze względu na brak danych farmakokinetycznych po podaniu dożylnym dzieciom, bezwzględna biodostępność rywaroksabanu w tej grupie wiekowej nie jest znana. Dla zwiększanych dawek (w mg/kg masy ciała) stwierdzono zmniejszenie względnej biodostępności, co sugeruje ograniczenia wchłaniania dla większych dawek, nawet przy przyjmowaniu z posiłkiem. Tabletkę rywaroksabanu 20 mg należy przyjmować podczas karmienia lub z posiłkiem.⁸

Dystrybucja

U dorosłych pacjentów rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, osiągając poziom wiązania około 92-95%. Objętość dystrybucji jest umiarkowana – objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.⁹

W populacji pediatrycznej brak jest specyficznych danych dotyczących wiązania rywaroksabanu z białkami osocza, jak również danych farmakokinetycznych po podaniu dożylnym. Objętość dystrybucji (Vss) szacowana poprzez modelowanie populacyjne farmakokinetyki u dzieci (zakres wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym jest zależna od masy ciała i może być opisana funkcją allometryczną. Dla osoby o masie ciała 82,8 kg średnia Vss wynosi 113 L.<sup data-drug="Rivaroxaban Bluefish" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dzieci i młodzież: Nie są dostępne specyficzne dla dzieci dane dotyczące wiązania rywaroksabanu z białkami osocza. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom. Vss szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do 10

Metabolizm i eliminacja

U dorosłych pacjentów około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 dawki jest wydalana przez nerki w postaci niezmienionego związku, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.¹¹

Szlaki metaboliczne rywaroksabanu obejmują:

• Metabolizm przez CYP3A4
• Metabolizm przez CYP2J2
• Przemiany niezależne od CYP

Główne mechanizmy biotransformacji to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydroliza wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. breast cancer resistance protein).¹²

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie stwierdzono obecności ani głównego, ani aktywnego krążącego metabolitu. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 L/godzinę, co pozwala sklasyfikować rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.¹³

Okres półtrwania rywaroksabanu zależy od sposobu podania i wieku pacjenta:

• Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny
• Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania
• U młodych osób końcowy okres półtrwania wynosi od 5 do 9 godzin
• U osób w podeszłym wieku końcowy okres półtrwania wynosi od 11 do 13 godzin

¹⁴

Metabolizm i eliminacja w populacji pediatrycznej

W populacji pediatrycznej nie są dostępne specyficzne dane dotyczące metabolizmu oraz dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne farmakokinetyki u dzieci (zakres wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu jest zależny od masy ciała i może być opisany funkcją allometryczną, ze średnim klirensem 8 L/godzinę dla osoby o masie ciała 82,8 kg.<sup data-drug="Rivaroxaban Bluefish" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Specyficzne dla dzieci dane dotyczące metabolizmu nie są dostępne. Dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom nie są dostępne. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do 15

Wartości średniej geometrycznej dla okresów półtrwania w fazie dyspozycji (t1/2) szacowane poprzez modelowanie populacyjne farmakokinetyki zmniejszają się wraz z młodszym wiekiem:

• U młodzieży: około 4,2 godziny
• U dzieci w wieku 2-12 lat: około 3 godziny
• U dzieci w wieku od 0,5 roku do poniżej 2 lat: około 1,9 godziny
• U dzieci poniżej 0,5 roku: około 1,6 godziny

¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Płeć

U dorosłych pacjentów nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej. Analiza eksploracyjna nie wykazała również istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej a żeńskiej.¹⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono wyższe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie wyższe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma jednak potrzeby zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁸

Różnice w masie ciała

U osób dorosłych, dla skrajnych wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Z tego względu nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania w oparciu o masę ciała u dorosłych.<sup data-drug="Rivaroxaban Bluefish" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U osób dorosłych, dla skrajnych wartości masy ciała ( 120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>19

W populacji pediatrycznej dawki rywaroksabanu są ustalane w oparciu o masę ciała. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban u dzieci.²⁰

Różnice między grupami etnicznymi

U dorosłych pacjentów nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do:

• Rasy kaukaskiej
• Rasy afroamerykańskiej
• Rasy latynoskiej
• Rasy japońskiej
• Rasy chińskiej

²¹

Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic między grupami etnicznymi w zakresie ekspozycji na rywaroksaban u dzieci pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego poza Japonią i Chinami, w porównaniu z odpowiednią ogólną populacją dzieci i młodzieży.²²

Zaburzenie czynności wątroby

U dorosłych pacjentów z marskością wątroby przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), które były prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.²³

Natomiast u pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) obserwowano znaczące zmiany farmakokinetyczne:

• 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników
• 2,6-krotnie większe AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu
• Zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek

²⁴

W zakresie farmakodynamiki, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby:

• Zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników
• PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony
• Obserwowano większą podatność na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD pomiędzy stężeniem i PT

²⁵

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh. Nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby.²⁶

Zaburzenie czynności nerek

U dorosłych pacjentów stwierdzono korelację między zwiększeniem ekspozycji na rywaroksaban a stopniem zaburzenia czynności nerek, ocenianym na podstawie klirensu kreatyniny. U pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek obserwowano następujące zmiany:

²⁷

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/minutę. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/minutę.<sup data-drug="Rivaroxaban Bluefish" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 28

Dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku 1 roku lub starszych, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 mL/minutę/1,73 m²) nie są dostępne.<sup data-drug="Rivaroxaban Bluefish" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku 1 roku lub starszych, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego 29

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U dorosłych pacjentów przyjmujących rywaroksaban 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) wynosiła:

• W 2 do 4 godzin po podaniu (maksymalne stężenie): 215 (22-535) mcg/L
• Około 24 godziny po podaniu (minimalne stężenie): 32 (6-239) mcg/L

³⁰

W populacji pediatrycznej z ostrą ŻChZZ, otrzymującej rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, prowadzącej do ekspozycji podobnej do tej u osób dorosłych z ZŻG przyjmujących dawkę 20 mg raz na dobę, średnie geometryczne stężenia (90% przedział) w odstępach pobierania próbek, odzwierciedlające maksymalne i minimalne stężenia w czasie odstępu między dawkami, zostały przedstawione szczegółowo w danych tabelarycznych.³¹