Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania rysperydonu

Stosowanie rysperydonu wymaga szczególnej uwagi klinicznej ze względu na szereg istotnych zagrożeń i potencjalnych działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące środków ostrożności, jakie należy podjąć podczas leczenia pacjentów rysperydonem.¹

Ryzyko u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem

Zwiększona umieralność to jedno z kluczowych zagrożeń u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem. Metaanaliza 17 kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała zwiększoną umieralność w tej grupie pacjentów w porównaniu z placebo. W badaniach z doustnie podawanym produktem Rispolept umieralność wynosiła 4,0% wśród pacjentów leczonych rysperydonem i 3,1% w grupie przyjmującej placebo. Iloraz szans wynosił 1,21 (przy 95% przedziale ufności 0,7; 2,1). Średni wiek zmarłych pacjentów wynosił 86 lat (zakres 67-100 lat).²

Dane z dwóch dużych badań obserwacyjnych wskazują również, że u osób w podeszłym wieku z otępieniem leczonych klasycznymi lekami przeciwpsychotycznymi występuje nieznacznie zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu do osób nieleczonych. Brak wystarczających danych, aby precyzyjnie określić wielkość tego ryzyka oraz jego przyczynę.³

Jednoczesne stosowanie z furosemidem

Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie rysperydonu i furosemidu. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem zaobserwowano większą śmiertelność w grupie otrzymującej oba leki (7,3%; średni wiek 89 lat, zakres 75-97) w porównaniu do pacjentów leczonych samym rysperydonem (3,1%; średni wiek 84 lata, zakres 70-96) lub otrzymujących sam furosemid (4,1%; średni wiek 80 lat, zakres 67-90). Zwiększoną umieralność stwierdzono w dwóch z czterech przeprowadzonych badań klinicznych.⁴

Co istotne, jednoczesne podawanie rysperydonu z innymi diuretykami (głównie tiazydowymi w małych dawkach) nie powodowało podobnych skutków. Nie znaleziono jednoznacznego mechanizmu patofizjologicznego wyjaśniającego te obserwacje. Należy jednak zachować szczególną ostrożność i rozważyć stosunek ryzyka do korzyści przed podjęciem decyzji o jednoczesnym podawaniu rysperydonu z furosemidem lub innymi diuretykami o silnym działaniu.⁵

Warto zaznaczyć, że odwodnienie, niezależnie od stosowanego leczenia, jest ogólnym czynnikiem ryzyka wpływającym na umieralność i należy go unikać u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem.⁶

Zdarzenia niepożądane naczyniowo-mózgowe (CVAE)

W randomizowanych badaniach klinicznych z kontrolą placebo u pacjentów z otępieniem stosujących atypowe leki przeciwpsychotyczne stwierdzono około trzykrotne zwiększenie ryzyka wystąpienia zdarzeń niepożądanych naczyniowo-mózgowych. Połączone dane z sześciu badań kontrolowanych placebo, przeprowadzonych głównie u osób w podeszłym wieku (>65 lat) z otępieniem, wykazały, że zdarzenia niepożądane naczyniowo-mózgowe (ciężkie i nieciężkie łącznie) wystąpiły u 3,3% (33/1009) pacjentów leczonych rysperydonem oraz u 1,2% (8/712) pacjentów otrzymujących placebo. Iloraz szans wynosił 2,96 (przy 95% przedziale ufności 1,34; 7,50).⁸

Co istotne, ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych naczyniowo-mózgowych było znacząco większe u pacjentów z otępieniem typu mieszanego czy naczyniowego niż u pacjentów z otępieniem w chorobie Alzheimera. Z tego powodu pacjenci z innymi typami otępienia niż otępienie w chorobie Alzheimera nie powinni być leczeni rysperydonem.⁹

Lekarzom zaleca się wnikliwe przeprowadzanie oceny stosunku ryzyka do korzyści stosowania produktu Rispolept u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, uwzględniając indywidualne czynniki ryzyka udaru mózgu. Pacjentów lub opiekunów należy pouczyć o natychmiastowym zgłaszaniu objawów przedmiotowych i podmiotowych potencjalnych zdarzeń niepożądanych naczyniowo-mózgowych, takich jak:¹⁰

• nagłe osłabienie lub zdrętwienie twarzy, rąk lub nóg
• problemy z mową
• problemy z widzeniem

W przypadku wystąpienia takich objawów należy bezzwłocznie rozważyć wszelkie opcje terapeutyczne, włącznie z przerwaniem leczenia rysperydonem.¹¹

Rispolept należy stosować wyłącznie w krótkotrwałym leczeniu uporczywej agresji u pacjentów z otępieniem w chorobie Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, wspierając metody niefarmakologiczne, które wykazały ograniczoną skuteczność lub jej brak, oraz gdy istnieje potencjalne ryzyko, że pacjent będzie stanowił zagrożenie dla samego siebie lub innych. Pacjentów należy poddawać regularnej ocenie z rozważeniem potrzeby kontynuacji leczenia.¹²

Niedociśnienie ortostatyczne

Ze względu na blokowanie receptorów alfa przez rysperydon, może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne, zwłaszcza podczas początkowej fazy dostosowywania dawki. Obserwowano klinicznie istotne niedociśnienie po wprowadzeniu leku do obrotu, szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania rysperydonu oraz leków przeciwnadciśnieniowych.¹³

Rispolept należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami układu krążenia, takimi jak:¹⁴

• niewydolność serca
• zawał mięśnia sercowego
• zaburzenia przewodzenia
• odwodnienie
• hipowolemia
• choroby naczyniowo-mózgowe

Zgodnie z zaleceniami, u tych pacjentów dawkę należy zwiększać stopniowo. W przypadku wystąpienia niedociśnienia należy rozważyć zmniejszenie dawki.¹⁵

Leukopenia, neutropenia i agranulocytoza

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, w tym produktu Rispolept, stwierdzano wystąpienie leukopenii, neutropenii i agranulocytozy. Agranulocytozę po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzo rzadko (<1/10 000 pacjentów).¹⁶

Zalecenia dotyczące monitorowania i postępowania:

• Pacjentów z istotną klinicznie leukopenią lub polekową leukopenią i/lub neutropenią w wywiadzie należy monitorować przez pierwsze kilka miesięcy leczenia.
• Należy rozważyć zaprzestanie stosowania produktu Rispolept przy pierwszym objawie istotnego klinicznie zmniejszenia liczby leukocytów, wobec braku innych czynników przyczynowych.
• Pacjentów ze znaczącą klinicznie neutropenią należy uważnie obserwować pod kątem występowania gorączki lub innych objawów infekcji i podjąć natychmiastowe leczenie w razie wystąpienia takich objawów.
• U pacjentów z ciężką neutropenią (bezwzględna liczba neutrofilów <1 x 10⁹/l) należy zaprzestać stosowania produktu Rispolept i badać liczbę leukocytów do czasu normalizacji wyników.

Te zalecenia wynikają z konieczności monitorowania potencjalnie poważnych zaburzeń hematologicznych, które mogą rozwinąć się podczas terapii.¹⁷

Późne dyskinezy i objawy pozapiramidowe

Działanie leków wykazujących właściwości antagonistyczne w stosunku do receptorów dopaminowych wiąże się z występowaniem późnych dyskinez, charakteryzujących się rytmicznymi, mimowolnymi ruchami, zwłaszcza mięśni języka i/lub mięśni twarzy. Wystąpienie objawów pozapiramidowych jest czynnikiem ryzyka wystąpienia późnych dyskinez. W przypadku pojawienia się objawów przedmiotowych i podmiotowych późnych dyskinez, należy rozważyć przerwanie leczenia wszelkimi lekami przeciwpsychotycznymi.¹⁸

Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki psychostymulujące (np. metylofenidat) i rysperydon, gdyż mogą wystąpić objawy pozapiramidowe podczas dostosowywania dawki jednego lub obu leków. Zaleca się stopniowe wycofywanie terapii stymulantem.¹⁹

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych donoszono o występowaniu złośliwego zespołu neuroleptycznego, charakteryzującego się następującymi objawami:²⁰

• podwyższenie temperatury ciała
• sztywność mięśni
• niestabilność układu autonomicznego
• zaburzenia świadomości
• zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej w surowicy

Dodatkowe objawy mogą obejmować mioglobinurię (rabdomioliza) i ostrą niewydolność nerek. W takim przypadku należy przerwać stosowanie wszystkich leków przeciwpsychotycznych, w tym produktu Rispolept.²¹

Choroba Parkinsona i otępienie z obecnością ciał Lewy’ego

Przed przepisaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym produktu Rispolept, pacjentom z chorobą Parkinsona lub otępieniem z obecnością ciał Lewy’ego, lekarze powinni dokładnie rozważyć stosunek ryzyka do korzyści. Rysperydon może zaostrzyć przebieg choroby Parkinsona. U pacjentów obu grup może występować zwiększone ryzyko wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego i zwiększona wrażliwość na leki przeciwpsychotyczne.²²

Objawy zwiększonej wrażliwości na leki przeciwpsychotyczne mogą obejmować:²³

• splątanie
• zaburzenie świadomości
• niestabilność postawy z częstymi upadkami
• nasilone objawy pozapiramidowe

Hiperglikemia i cukrzyca

Podczas leczenia produktem Rispolept stwierdzano wystąpienie hiperglikemii, cukrzycy i zaostrzenia przebiegu wcześniej występującej cukrzycy. W niektórych przypadkach zgłaszano wcześniejsze zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Kwasica ketonowa była zgłaszana bardzo rzadko, a śpiączka cukrzycowa rzadko.²⁴

Zaleca się prowadzenie odpowiedniej obserwacji klinicznej zgodnie z wytycznymi terapii przeciwpsychotycznej. U pacjentów leczonych jakimkolwiek atypowym lekiem przeciwpsychotycznym, w tym produktem Rispolept, należy obserwować objawy hiperglikemii (takie jak polidypsja, poliuria, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą należy regularnie badać, czy nie pogarsza się u nich kontrola glikemii.²⁵

Zwiększenie masy ciała

Podczas stosowania produktu Rispolept stwierdzano przypadki znacznego zwiększenia masy ciała. Zaleca się regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów.²⁶

Hiperprolaktynemia

Hiperprolaktynemia jest częstym działaniem niepożądanym występującym podczas leczenia produktem Rispolept. Zaleca się badanie stężenia prolaktyny w osoczu u osób, u których występują działania niepożądane związane prawdopodobnie z prolaktyną (np. ginekomastia, zaburzenia miesiączkowania, brak owulacji, zaburzenia płodności, zmniejszone libido, zaburzenia wzwodu i mlekotok).²⁷

Badania hodowli tkankowych wskazują, że prolaktyna może stymulować wzrost komórek nowotworowych w guzach piersi u ludzi. Chociaż nie stwierdzono dotychczas w badaniach klinicznych i epidemiologicznych wyraźnego związku z podawanymi lekami przeciwpsychotycznymi, należy zachować ostrożność u pacjentów z wywiadem w tym kierunku.²⁸

Rispolept należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze stwierdzonymi wcześniej hiperprolaktynemią lub z guzami prolaktynozależnymi.²⁹

Wydłużenie odstępu QT

Wydłużenie odstępu QT było bardzo rzadko zgłaszane po wprowadzeniu rysperydonu do obrotu. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przepisując rysperydon pacjentom z:³⁰

• rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową
• wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym
• bradykardią
• zaburzeniem równowagi elektrolitowej (niedoborem potasu lub magnezu)

Rysperydon może zwiększać ryzyko wystąpienia arytmii. Ostrożność należy także zachować w przypadku stosowania rysperydonu jednocześnie z innymi lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT.³¹

Drgawki

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Rispolept u pacjentów z drgawkami w wywiadzie lub z innymi stanami, które mogą obniżać próg drgawkowy.³²

Priapizm

W związku z działaniem blokującym receptor alfa-adrenergiczny, podczas leczenia produktem Rispolept może wystąpić priapizm (bolesny, długotrwały wzwód prącia).³³

Regulacja temperatury ciała

Lekom przeciwpsychotycznym przypisywano właściwość zakłócania zdolności organizmu do obniżania temperatury podstawowej ciała. Zaleca się zachowanie odpowiedniej ostrożności w przypadku przepisywania produktu Rispolept pacjentom, u których mogą wystąpić czynniki sprzyjające podwyższeniu podstawowej temperatury ciała, takie jak:³⁴

• wykonywanie intensywnego wysiłku fizycznego
• narażenie na działanie ekstremalnie wysokich temperatur
• jednoczesne przyjmowanie leków o działaniu przeciwcholinergicznym
• odwodnienie

Działanie przeciwwymiotne

W badaniach przedklinicznych rysperydonu obserwowano jego działanie przeciwwymiotne. W przypadku stosowania leku u ludzi, działanie to może maskować objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania niektórych leków lub stany takie jak:³⁵

• niedrożność jelit
• zespół Reye’a
• nowotwór mózgu

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek mają mniejszą zdolność wydalania czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu niż dorośli z prawidłową czynnością nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby mają zwiększone stężenie wolnej frakcji rysperydonu w osoczu.³⁶

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). Ze względu na często występujące u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi nabyte czynniki ryzyka VTE, przed rozpoczęciem leczenia i podczas leczenia produktem Rispolept należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE i podjąć odpowiednie działania zapobiegawcze.³⁷

Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki

U pacjentów przyjmujących leki o działaniu antagonistycznym na receptory alfa1a-adrenergiczne, w tym Rispolept, stwierdzano podczas operacji usunięcia zaćmy śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (IFIS) (patrz punkt 4.8). Zespół IFIS może zwiększać ryzyko powikłań ocznych w trakcie i po zabiegu.³⁸

Przed zabiegiem należy poinformować wykonującego zabieg okulistę o aktualnym lub wcześniejszym przyjmowaniu leków o działaniu antagonistycznym na receptory alfa1a-adrenergiczne. Nie ustalono możliwych korzyści z odstawienia leków blokujących receptory alfa1a-adrenergiczne przed zabiegiem usunięcia zaćmy i należy to rozważyć wobec ryzyka przerwania leczenia przeciwpsychotycznego.³⁹

Dzieci i młodzież

Przed przepisaniem rysperydonu dzieciom i młodzieży z zaburzeniami zachowania należy przeprowadzić dokładną analizę fizycznych i społecznych przyczyn zachowań agresywnych, takich jak ból czy niewłaściwe potrzeby środowiskowe.⁴⁰

W tej populacji należy dokładnie obserwować działanie sedatywne rysperydonu ze względu na możliwy wpływ na zdolność uczenia się. Zmiana czasu podawania rysperydonu może zmniejszyć wpływ sedacji na koncentrację u dzieci i młodzieży.⁴¹

Podawanie rysperydonu wiązało się z umiarkowanym zwiększeniem masy ciała i wskaźnika masy ciała (BMI). Zaleca się pomiar masy ciała przed leczeniem oraz regularne jej monitorowanie. Zmiany wzrostu stwierdzane w długotrwałych, otwartych badaniach rozszerzonych mieściły się w normach określonych dla danego wieku.⁴²

Wpływ długotrwałego leczenia rysperydonem na dojrzewanie płciowe i wzrost nie został wystarczająco zbadany. Ze względu na możliwość wpływu dłużej trwającej hiperprolaktynemii na rozwój fizyczny i dojrzewanie płciowe dzieci i młodzieży, należy prowadzić regularną ocenę kliniczną stanu endokrynologicznego pacjenta, obejmującą:⁴³

• pomiary wzrostu
• pomiary masy ciała
• ocenę dojrzewania płciowego
• kontrolę występowania miesiączkowania
• monitorowanie innych potencjalnych działań prolaktynozależnych

Wyniki małego obserwacyjnego badania, przeprowadzonego po wprowadzeniu produktu do obrotu, wykazały, że osoby w wieku od 8 do 16 lat narażone na działanie rysperydonu były o około 3,0 do 4,8 cm wyższe niż osoby stosujące inne nietypowe leki przeciwpsychotyczne. W badaniu nie określono, czy ekspozycja na rysperydon miała jakikolwiek wpływ na ostateczną wysokość osób dorosłych, ani czy skutek ten był następstwem bezpośredniego działania rysperydonu na wzrost kości, czy wpływem samej choroby na wzrost kości, czy też wynikiem lepszej kontroli choroby, co skutkowałoby zwiększeniem wzrostu.⁴⁴

Podczas leczenia rysperydonem należy regularnie kontrolować występowanie objawów pozapiramidowych oraz innych zaburzeń ruchu.⁴⁵

Substancje pomocnicze

Roztwór doustny zawiera kwas benzoesowy (E 210). Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi po oddzieleniu jej od albumin może nasilać żółtaczkę u noworodków, co może skutkować żółtaczką jąder podkorowych (kernicterus, gromadzenie się nieskoniugowanej bilirubiny w mózgu).⁴⁶

Roztwór doustny zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce, czyli jest zasadniczo „wolny od sodu”.⁴⁷