Właściwości farmakokinetyczne rysperydonu

Produkt leczniczy Rispolept w postaci roztworu doustnego (1 mg/ml) wykazuje biorównoważność z produktem w postaci tabletek powlekanych. Istotną cechą rysperydonu jest jego metabolizacja do 9-hydroksyrysperydonu, metabolitu o podobnej aktywności farmakologicznej do związku macierzystego, co ma kluczowe znaczenie w ogólnym działaniu leku.¹

Wchłanianie

Rysperydon charakteryzuje się całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w czasie 1-2 godzin. Jego bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 70% (ze współczynnikiem zmienności CV=25%). Względna dostępność biologiczna rysperydonu uwolnionego z tabletki osiąga 94% (CV=10%) w porównaniu z roztworem.²

Istotną z punktu widzenia praktyki klinicznej informacją jest fakt, że obecność pokarmu nie wpływa na wchłanianie rysperydonu, co pozwala na jego podawanie zarówno w trakcie posiłków, jak i pomiędzy nimi. Stan stacjonarny rysperydonu jest osiągany u większości pacjentów już po jednym dniu stosowania, natomiast w przypadku 9-hydroksyrysperydonu stan stacjonarny występuje po 4-5 dniach regularnego przyjmowania leku.³

Dystrybucja

Rysperydon cechuje się szybką dystrybucją w organizmie, z objętością dystrybucji wynoszącą 1-2 l/kg. W osoczu lek wiąże się z białkami, głównie z albuminami i kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi 90% dla rysperydonu i 77% dla jego aktywnego metabolitu 9-hydroksyrysperydonu.⁴

Metabolizm i eliminacja

Główną drogą metabolizmu rysperydonu jest przekształcenie do 9-hydroksyrysperydonu przy udziale enzymu CYP2D6. Zarówno rysperydon, jak i jego metabolit tworzą razem czynną frakcję przeciwpsychotyczną. W metabolizmie rysperydonu istotne znaczenie ma polimorfizm genetyczny CYP2D6, który wpływa na szybkość biotransformacji leku.⁵

U osób intensywnie metabolizujących z udziałem CYP2D6 rysperydon jest szybko przekształcany do 9-hydroksyrysperydonu, co skutkuje niższym stężeniem związku macierzystego i wyższym stężeniem metabolitu w porównaniu do osób słabo metabolizujących. Jednakże, co istotne z klinicznego punktu widzenia, farmakokinetyka rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu analizowanych łącznie (jako czynna frakcja przeciwpsychotyczna) jest podobna u obu grup pacjentów, zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i dawek wielokrotnych.⁶

Alternatywną ścieżką metaboliczną rysperydonu jest N-dealkilacja. Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że rysperydon w stężeniach istotnych klinicznie nie hamuje znacząco metabolizmu innych leków, których przemiany katalizowane są przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5.⁷

Eliminacja rysperydonu i jego metabolitów odbywa się głównie przez nerki – w ciągu tygodnia od podania doustnego 70% dawki wydalane jest z moczem, natomiast 14% z kałem. W moczu rysperydon i 9-hydroksyrysperydon stanowią 35-45% dawki, reszta to nieaktywne metabolity.⁸

U pacjentów z psychozami okres półtrwania rysperydonu wynosi około 3 godziny, natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji 9-hydroksyrysperydonu oraz całkowitej czynnej frakcji przeciwpsychotycznej wynosi 24 godziny, co uzasadnia stosowanie rysperydonu raz na dobę.⁹

Liniowość farmakokinetyki

W zakresie dawek terapeutycznych stężenie rysperydonu w osoczu wykazuje zależność proporcjonalną do dawki, co umożliwia przewidywalną odpowiedź na zwiększenie lub zmniejszenie dawki leku.¹⁰

Specjalne populacje pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne pojedynczej dawki rysperydonu podanego doustnie wykazały u osób starszych wyższe stężenia w osoczu (średnio o 43%), dłuższy okres półtrwania (o 38%) oraz zmniejszony klirens czynnej frakcji przeciwpsychotycznej (o 30%) w porównaniu do młodszych osób dorosłych.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek klirens czynnej frakcji przeciwpsychotycznej stanowi około 48% klirensu młodych, zdrowych dorosłych. W przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek klirens czynnej frakcji wynosi tylko około 31% wartości prawidłowej.¹²

Okres półtrwania czynnej frakcji przeciwpsychotycznej różni się znacząco w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek i wynosi:

• 16,7 godzin u młodych dorosłych z prawidłową czynnością nerek
• 24,9 godzin u dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami (około 1,5 razy dłuższy)
• 28,8 godzin u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (około 1,7 razy dłuższy niż u młodych dorosłych)

¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby całkowite stężenie rysperydonu w osoczu pozostaje prawidłowe, jednak obserwuje się istotne zwiększenie stężenia wolnej frakcji rysperydonu w osoczu, średnio o 37,1%. Jest to spowodowane prawdopodobnie zmniejszoną ilością białek wiążących lek we krwi.¹⁴

Pomimo zwiększenia stężenia wolnej frakcji leku, klirens i okres półtrwania w fazie eliminacji podanego doustnie rysperydonu i czynnej frakcji przeciwpsychotycznej u dorosłych z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie różnią się znacząco od parametrów u młodych, zdrowych osób dorosłych.¹⁵

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży właściwości farmakokinetyczne rysperydonu, 9-hydroksyrysperydonu oraz czynnej frakcji przeciwpsychotycznej są zbliżone do właściwości farmakokinetycznych obserwowanych u osób dorosłych, co umożliwia zastosowanie podobnych zasad dawkowania z uwzględnieniem dostosowania do masy ciała.¹⁶

Inne czynniki demograficzne

Analiza farmakokinetyki w populacji nie wykazała istotnego wpływu takich czynników jak płeć, rasa czy palenie tytoniu na parametry farmakokinetyczne rysperydonu lub jego aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej.¹⁷