Właściwości farmakodynamiczne rysperydonu

Rysperydon, jako składnik aktywny produktu leczniczego Rispolept, wykazuje złożone i wielokierunkowe działanie farmakodynamiczne związane z jego oddziaływaniem na receptory ośrodkowego układu nerwowego. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakodynamicznych rysperydonu, uwzględniając mechanizm działania oraz skuteczność kliniczną w różnych wskazaniach terapeutycznych.¹

Mechanizm działania

Rysperydon należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych (kod ATC: N05AX08) i charakteryzuje się wybiórczym antagonizmem monoaminergicznym o unikatowych właściwościach. Profil wiązania z receptorami obejmuje:²

• Duże powinowactwo do receptorów serotoninergicznych 5-HT₂
• Duże powinowactwo do receptorów dopaminergicznych D₂
• Wiązanie z receptorami alfa₁-adrenergicznymi
• Mniejsze powinowactwo do receptorów histaminergicznych H₁
• Mniejsze powinowactwo do receptorów α₂-adrenergicznych

Istotnym jest fakt, że rysperydon nie wykazuje powinowactwa do receptorów cholinergicznych, co odróżnia go od klasycznych neuroleptyków i może wpływać na profil działań niepożądanych.³

Pomimo silnego antagonizmu wobec receptorów D₂, co wiąże się z korzystnym wpływem na objawy wytwórcze schizofrenii, rysperydon w mniejszym stopniu ogranicza aktywność motoryczną i wywołuje katalepsję niż klasyczne neuroleptyki. Ten zrównoważony ośrodkowy antagonizm wobec receptorów serotoninergicznych i dopaminergicznych może przyczyniać się do zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia pozapiramidowych działań niepożądanych, a jednocześnie rozszerzać spektrum działania terapeutycznego na objawy negatywne i zaburzenia afektywne występujące w przebiegu schizofrenii.⁴

Skuteczność kliniczna w schizofrenii

Skuteczność rysperydonu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. Krótkoterminową skuteczność udokumentowano w czterech badaniach trwających od 4 do 8 tygodni, obejmujących ponad 2500 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii.⁵

Kluczowe badania kliniczne obejmowały:

• 6-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z progresywnym zwiększaniem dawki do 10 mg/dobę (podawanej dwa razy na dobę), które wykazało większą skuteczność rysperydonu w porównaniu do placebo według Krótkiej Skali Oceny Psychiatrycznej (BPRS).⁶
• 8-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z czterema stałymi dawkami rysperydonu (2 mg, 6 mg, 10 mg i 16 mg na dobę, podawanymi dwa razy na dobę), w którym wszystkie grupy leczenia rysperidonem wykazały lepsze wyniki w Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych (PANSS) w porównaniu z placebo.⁷
• 8-tygodniowe badanie porównawcze dawek z użyciem pięciu stałych dawek rysperydonu (1 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg i 16 mg na dobę, podawanych dwa razy na dobę), które wykazało lepsze wyniki w skali PANSS dla grup otrzymujących dawki 4 mg, 8 mg i 16 mg na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą 1 mg rysperydonu na dobę.⁸
• 4-tygodniowe badanie kontrolowane placebo porównujące dwie stałe dawki rysperydonu (4 mg i 8 mg na dobę, podawane raz na dobę), w którym obie grupy leczenia rysperidonem uzyskały lepsze wyniki w skali PANSS w porównaniu z placebo, włączając całkowity wynik PANSS i miarę odpowiedzi (>20% zmniejszenie całkowitego wyniku PANSS). ^{20% zmniejszenia całkowitego wyniku PANSS).”>9}

Przeprowadzono również badanie długoterminowe u dorosłych pacjentów leczonych ambulatoryjnie, którzy spełniali w większości kryteria DSM-IV dla schizofrenii i byli klinicznie stabilni przez co najmniej 4 tygodnie w okresie przyjmowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjentów randomizowano do grup otrzymujących 2-8 mg/dobę rysperydonu lub haloperydolu i obserwowano przez 1-2 lata pod kątem nawrotów choroby. Wykazano, że pacjenci przyjmujący rysperydon mieli znacząco dłuższy okres do wystąpienia nawrotu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi haloperydol.¹⁰

Skuteczność kliniczna w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

Skuteczność rysperydonu w monoterapii ostrych epizodów manii związanych z zaburzeniem dwubiegunowym typu I została potwierdzona w trzech podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych na około 820 pacjentach spełniających kryteria DSM-IV dla zaburzeń dwubiegunowych typu I.¹¹

W badaniach tych wykazano, że rysperydon podawany w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę (z dawką początkową 3 mg w dwóch badaniach i 2 mg w jednym badaniu) wykazywał znaczącą przewagę nad placebo odnośnie wcześniej ustalonego punktu końcowego, którym była zmiana wyniku w Skali Oceny Manii Younga (YMRS) w 3. tygodniu w stosunku do wyniku początkowego.¹²

Wtórne punkty końcowe skuteczności były generalnie zgodne z wynikami pierwotnymi. Odsetek pacjentów, u których zanotowano zmniejszenie o ≥50% łącznego wyniku w skali YMRS po 3 tygodniach w stosunku do wyniku początkowego, był znacząco większy dla rysperydonu niż dla placebo.¹³

Jedno z trzech badań obejmowało również grupę otrzymującą haloperydol oraz zastosowano w nim 9-tygodniową, podwójnie zaślepioną fazę podtrzymującą. Skuteczność rysperydonu utrzymywała się przez cały 9-tygodniowy okres terapii podtrzymującej, a zmiana w stosunku do wyniku początkowego w skali YMRS w 12. tygodniu była porównywalna dla rysperydonu i haloperydolu.¹⁴

Skuteczność kliniczna w otępieniu

Rysperydon wykazuje skuteczność w leczeniu Behawioralnych i Psychologicznych Objawów Demencji (BPSD), obejmujących zaburzenia zachowania takie jak agresja, pobudzenie, psychoza, nadmierna aktywność i zaburzenia afektywne. Potwierdzono to w trzech podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach, przeprowadzonych z udziałem 1150 pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.¹⁵

Schematy dawkowania w tych badaniach były następujące:

• Badanie z zastosowaniem stałych dawek rysperydonu: 0,5 mg, 1 mg i 2 mg na dobę
• Dwa badania z elastyczną dawką: 0,5 mg do 4 mg na dobę oraz 0,5 mg do 2 mg na dobę¹⁶

Wykazano statystycznie istotną i klinicznie znaczącą skuteczność rysperydonu w leczeniu agresji oraz mniej znaczącą w leczeniu pobudzenia i psychozy u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem. Pomiary skuteczności prowadzono przy użyciu Skali Oceny Zaburzeń Zachowania w Chorobie Alzheimera (BEHAVE-AD) oraz Skali Oceny Pobudzenia Cohen-Mansfielda (CMAI).¹⁷

Istotnym aspektem jest fakt, że działanie terapeutyczne rysperydonu było niezależne od następujących czynników:

• Wyniku w Krótkiej Skali Oceny Stanu Psychicznego (MMSE), a zatem od stopnia zaawansowania otępienia
• Uspokajających właściwości rysperydonu
• Obecności lub braku psychozy
• Typu otępienia – związanego z chorobą Alzheimera, naczyniowego lub mieszanego¹⁸

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Zaburzenia zachowania

Rysperydon wykazuje skuteczność w krótkotrwałym leczeniu zachowań destrukcyjnych, co potwierdzono w dwóch podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach przeprowadzonych z udziałem 240 pacjentów w wieku od 5 do 12 lat.¹⁹

Badane grupy pacjentów obejmowały dzieci i młodzież z diagnozą zaburzeń zachowania (DBD) według kryteriów DSM-IV, u których współwystępowała:

• Graniczna funkcja intelektualna
• Łagodne do umiarkowanego zaburzenie zdolności uczenia się
• Upośledzenie psychiczne²⁰

W obu badaniach wykazano, że rysperydon w dawkach od 0,02 do 0,06 mg/kg masy ciała na dobę był znacznie skuteczniejszy od placebo w odniesieniu do osiągania określonego wcześniej, pierwotnego punktu końcowego, czyli zmiany wyniku w podskali Conduct Problem skali Nisongera (N-CBRF) względem wartości początkowej w 6. tygodniu.²¹