Właściwości farmakokinetyczne rysperydonu

Rysperydon jest lekiem przeciwpsychotycznym dostępnym w różnych postaciach, w tym jako tabletki powlekane o mocy 1 mg, 2 mg, 3 mg i 4 mg. Istotnym jest, że produkt leczniczy Rispolept w postaci tabletek powlekanych wykazuje biorównoważność z produktem w postaci roztworu doustnego, co oznacza, że obie formy dostarczają tę samą ilość substancji czynnej do krwiobiegu¹.

Farmakologicznie istotne jest, że rysperydon ulega metabolizmowi do 9-hydroksyrysperydonu, który wykazuje podobną aktywność farmakologiczną jak związek macierzysty. Obydwie substancje wspólnie tworzą tzw. czynną frakcję przeciwpsychotyczną, odpowiedzialną za efekt terapeutyczny leku².

Wchłanianie

Po podaniu doustnym rysperydon ulega całkowitemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga stosunkowo szybko, w ciągu 1-2 godzin po przyjęciu leku. Bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 70% (CV=25%), co oznacza, że około 70% podanej dawki dociera do krążenia ogólnego³.

Względna dostępność biologiczna rysperydonu uwolnionego z tabletki w porównaniu z roztworem jest wysoka i wynosi 94% (CV=10%), co wskazuje na bardzo dobrą absorpcję leku z postaci stałej⁴.

Istotną zaletą rysperydonu jest brak wpływu pokarmu na wchłanianie leku, co oznacza, że może być on przyjmowany niezależnie od posiłków – zarówno w ich trakcie, jak i pomiędzy nimi, bez ryzyka zmiany parametrów farmakokinetycznych⁵.

W przypadku wielokrotnego podawania rysperydonu, stan stacjonarny (steady-state) dla związku macierzystego osiągany jest szybko – już w ciągu jednego dnia u większości pacjentów. Dla metabolitu 9-hydroksyrysperydonu stan stacjonarny występuje nieco później – w ciągu 4-5 dni stosowania leku⁶.

Dystrybucja

Rysperydon charakteryzuje się szybką dystrybucją w organizmie po podaniu. Objętość dystrybucji mieści się w zakresie 1-2 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek⁷.

W osoczu rysperydon wykazuje wysokie wiązanie z białkami osocza – wiąże się głównie z albuminami oraz kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Stopień wiązania z białkami jest wysoki i wynosi 90% dla rysperydonu i nieco mniej – 77% dla jego aktywnego metabolitu 9-hydroksyrysperydonu⁸.

Metabolizm i eliminacja

Rysperydon podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu, a główną drogą jego biotransformacji jest hydroksylacja katalizowana przez enzym CYP2D6, w wyniku której powstaje 9-hydroksyrysperydon. Jak wspomniano wcześniej, metabolit ten wykazuje podobne właściwości farmakologiczne do związku macierzystego⁹.

Istotnym aspektem metabolizmu rysperydonu jest polimorfizm genetyczny enzymu CYP2D6. W populacji można wyróżnić osoby intensywnie metabolizujące (EM – extensive metabolizers) oraz osoby słabo metabolizujące (PM – poor metabolizers). U osób z fenotypem EM rysperydon jest szybko przekształcany do 9-hydroksyrysperydonu, natomiast u osób z fenotypem PM proces ten zachodzi znacznie wolniej¹⁰.

Pomimo różnic w proporcjach stężeń rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu między osobami o różnych fenotypach CYP2D6, farmakokinetyka czynnej frakcji przeciwpsychotycznej (suma rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu) jest podobna zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i po dawkach wielokrotnych. Jest to klinicznie istotne, ponieważ oznacza, że polimorfizm CYP2D6 nie wymaga modyfikacji dawkowania¹¹.

Oprócz hydroksylacji, rysperydon może ulegać również N-dealkilacji. Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że rysperydon w stężeniach osiąganych klinicznie nie hamuje istotnie aktywności izoenzymów cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5. Wskazuje to na niskie ryzyko interakcji farmakokinetycznych wynikających z hamowania metabolizmu innych leków¹².

Eliminacja rysperydonu zachodzi głównie przez nerki. W ciągu tygodnia od podania doustnego około 70% dawki jest wydalane z moczem, a 14% z kałem. W moczu rysperydon i 9-hydroksyrysperydon stanowią 35-45% podanej dawki, a pozostała część to nieaktywne metabolity¹³.

Okres półtrwania rysperydonu u pacjentów z psychozami po podaniu doustnym wynosi około 3 godzin. Dla 9-hydroksyrysperydonu i całej czynnej frakcji przeciwpsychotycznej okres półtrwania w fazie eliminacji jest znacznie dłuższy i wynosi 24 godziny, co uzasadnia dawkowanie raz na dobę¹⁴.

Liniowość farmakokinetyki

Stężenie rysperydonu w osoczu w zakresie dawek terapeutycznych wykazuje zależność proporcjonalną do dawki. Oznacza to, że farmakokinetyka rysperydonu ma charakter liniowy, co ułatwia przewidywanie zmian stężenia leku we krwi przy modyfikacji dawki¹⁵.

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce rysperydonu w porównaniu z młodymi osobami dorosłymi. Badania wykazały, że u osób starszych występuje:

• Większe stężenie leku w osoczu (średnio o 43%)
• Dłuższy okres półtrwania (o 38%)
• Zmniejszenie klirensu czynnej frakcji przeciwpsychotycznej o 30%

Zmiany te mogą uzasadniać konieczność modyfikacji dawki u pacjentów geriatrycznych¹⁶.

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę rysperydonu, co wynika z faktu, że lek jest eliminowany głównie przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się:

• U dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami – klirens czynnej frakcji przeciwpsychotycznej wynosi około 48% klirensu osób młodych i zdrowych
• U dorosłych z ciężkimi zaburzeniami – klirens zmniejsza się jeszcze bardziej, do około 31% klirensu osób młodych i zdrowych

Dodatkowo, okres półtrwania czynnej frakcji przeciwpsychotycznej ulega wydłużeniu:

• 16,7 godzin u młodych dorosłych
• 24,9 godzin u dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (około 1,5 razy dłuższy)
• 28,8 godzin u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (około 1,7 razy dłuższy)

Te zmiany farmakokinetyczne uzasadniają konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek¹⁷.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby, całkowite stężenie rysperydonu w osoczu pozostaje w granicach normy, jednak obserwuje się zwiększenie średniego stężenia wolnej frakcji rysperydonu o 37,1%. Jest to prawdopodobnie związane ze zmniejszonym wiązaniem z białkami osocza¹⁸.

Interesujące jest, że klirens i okres półtrwania w fazie eliminacji zarówno rysperydonu, jak i czynnej frakcji przeciwpsychotycznej u dorosłych z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie różnią się znacząco od parametrów u młodych, zdrowych osób dorosłych. Sugeruje to, że modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może nie być konieczna¹⁹.

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne rysperydonu, 9-hydroksyrysperydonu oraz czynnej frakcji przeciwpsychotycznej u dzieci są zbliżone do parametrów obserwowanych u osób dorosłych. Oznacza to, że podstawowe procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku przebiegają podobnie niezależnie od wieku pacjenta²⁰.

Wpływ płci, rasy, palenia tytoniu

Analizy farmakokinetyczne przeprowadzone w populacji nie wykazały istotnego wpływu płci, rasy ani palenia tytoniu na farmakokinetykę rysperydonu lub jego aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej. Oznacza to, że te czynniki demograficzne i behawioralne nie wymagają modyfikacji dawkowania²¹.