Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Liczne badania przedkliniczne przeprowadzone dla rysperydonu dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa tego leku w aspekcie toksyczności, wpływu na rozród, potencjału genotoksycznego i rakotwórczego oraz innych efektów farmakologicznych, które są ważne z klinicznego punktu widzenia przed dopuszczeniem leku do stosowania u ludzi.¹

Toksyczność przewlekła i podprzewlekła

W badaniach podprzewlekłej i przewlekłej toksyczności przeprowadzonych na niedojrzałych płciowo szczurach i psach wykazano zależne od dawki działanie na gruczoły piersiowe oraz układ rozrodczy zarówno u samców, jak i samic. Efekty te były bezpośrednio związane ze zwiększonymi stężeniami prolaktyny w surowicy, co wynikało z blokowania receptorów dopaminergicznych D₂ przez rysperydon.² Dodatkowo, badania na kulturach tkankowych wskazują, że prolaktyna może stymulować rozwój komórek w guzach piersi u ludzi, co stanowi istotną informację w kontekście długotrwałej terapii rysperydonem.³

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

W badaniach teratogenności nie zaobserwowano bezpośredniego działania teratogennego rysperydonu na płód u szczurów i królików.⁴ Jednak w badaniach nad wpływem rysperydonu na rozmnażanie u szczurów odnotowano działania niepożądane dotyczące głównie zachowań rodzicielskich podczas kojarzenia się w pary oraz masy urodzeniowej i przeżywalności potomstwa.⁵

Szczególnie istotne są obserwacje dotyczące długoterminowych efektów ekspozycji na rysperydon w okresie płodowym u szczurów. Wykazano, że taka ekspozycja wiązała się z deficytami funkcji poznawczych u zwierząt dorosłych.⁶ Co więcej, stwierdzono, że również inne leki będące antagonistami dopaminy, podawane ciężarnym zwierzętom, negatywnie wpływały na procesy uczenia się i rozwój motoryczny potomstwa.⁷

Badania toksyczności u młodych zwierząt

W badaniach toksykologicznych przeprowadzanych na młodych szczurach zaobserwowano zwiększoną śmiertelność i opóźnienie rozwoju u ich potomstwa.⁸ W dłuższej, 40-tygodniowej obserwacji, u młodych psów wystąpiło opóźnienie dojrzewania płciowego.⁹

Analizując wpływ na układ kostny, na podstawie pola pod krzywą (AUC) nie stwierdzono zaburzeń wzrostu kości długich u psów przy narażeniu 3,6 razy większym od maksymalnej ekspozycji u młodzieży (1,5 mg/dobę).¹⁰ Jednakże w przypadku ekspozycji 15 razy większej od maksymalnej ekspozycji u młodzieży, zaobserwowano istotny wpływ zarówno na kości długie, jak i na dojrzewanie płciowe.¹¹

Potencjał genotoksyczny i kancerogenny

W licznych testach oceniających potencjał genotoksyczny, rysperydon nie wykazywał działania uszkadzającego materiał genetyczny.¹² Natomiast w badaniach nad działaniem rakotwórczym rysperydonu podawanego doustnie, zarówno u szczurów jak i myszy, obserwowano powiększenie kilku typów guzów endokrynnych:

• Gruczolak przysadki (u myszy)¹³
• Gruczolak endokrynny trzustki (u szczurów)¹⁴
• Gruczolak gruczołów mlecznych (u obu gatunków)¹⁵

Występowanie tych guzów można powiązać z przedłużającym się antagonistycznym działaniem rysperydonu względem receptora D₂ oraz wynikającą z tego hiperprolaktynemią.¹⁶ Jednakże znaczenie tych obserwacji pochodzących z badań na gryzoniach dla oceny ryzyka stosowania leku u ludzi pozostaje nieznane.¹⁷

Wpływ na przewodnictwo sercowe

Modele zwierzęce, zarówno in vitro, jak i in vivo, wykazały, że duże dawki rysperydonu mogą powodować wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie. Ten efekt teoretycznie może zwiększać u pacjentów ryzyko wystąpienia groźnej dla życia arytmii – częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes.¹⁸