Właściwości farmakodynamiczne
Rispolept 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne rysperydonu

Rysperydon należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „Inne leki przeciwpsychotyczne” (kod ATC: N05AX08). Substancja ta charakteryzuje się unikalnym profilem farmakodynamicznym jako wybiórczy antagonista monoaminergiczny, co determinuje jego skuteczność terapeutyczną w różnych jednostkach chorobowych.^[1]

Mechanizm działania

Podstawową cechą farmakodynamiczną rysperydonu jest jego selektywne powinowactwo do receptorów serotoninergicznych i dopaminergicznych. Lek charakteryzuje się szczególnie wysokim powinowactwem do receptorów serotoninergicznych 5-HT₂ oraz dopaminergicznych D₂. Dodatkowo rysperydon wykazuje powinowactwo do receptorów alfa₁-adrenergicznych, a z mniejszą siłą wiąże się z receptorami histaminergicznymi H₁ oraz receptorami α-2-adrenergicznymi.^[2]

Istotne jest, że rysperydon nie wykazuje powinowactwa do receptorów cholinergicznych, co przekłada się na jego profil działań niepożądanych.^[3] Mimo silnego działania antagonistycznego wobec receptorów D₂, które odpowiada za korzystny wpływ na objawy wytwórcze schizofrenii, lek w mniejszym stopniu ogranicza aktywność motoryczną i wywołuje katalepsję w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami.^[4]

Zrównoważone ośrodkowe działanie antagonistyczne na receptory serotoninergiczne i dopaminergiczne stanowi podstawę szerokiego spektrum terapeutycznego rysperydonu. Taki profil farmakodynamiczny zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia pozapiramidowych działań niepożądanych oraz rozszerza działanie terapeutyczne na objawy negatywne i zaburzenia afektywne występujące w schizofrenii.^[5]

Skuteczność kliniczna w różnych jednostkach chorobowych

Skuteczność w leczeniu schizofrenii

Skuteczność rysperydonu w krótkotrwałej terapii schizofrenii została potwierdzona w czterech badaniach klinicznych trwających od 4 do 8 tygodni, które objęły ponad 2500 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii.^[6]

W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, w którym zwiększano dawki stopniowo do 10 mg/dobę (podawane dwa razy na dobę), wykazano wyższą skuteczność rysperydonu w porównaniu z placebo na podstawie wyników uzyskanych w Krótkiej Skali Oceny Psychiatrycznej (BPRS).^[7]

Kolejne, 8-tygodniowe badanie kontrolowane placebo, oceniało cztery stałe dawki rysperydonu (2 mg, 6 mg, 10 mg i 16 mg na dobę, podawane dwa razy dziennie). We wszystkich grupach dawkowania odnotowano lepsze wyniki w Skali Objawów Pozytywnych i Negatywnych (PANSS) w porównaniu z placebo.^[8]

W 8-tygodniowym badaniu porównującym pięć stałych dawek rysperydonu (1 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg i 16 mg na dobę, podawanych dwa razy dziennie), stwierdzono lepsze wyniki w skali PANSS dla grup otrzymujących dawki 4 mg, 8 mg i 16 mg na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą 1 mg rysperydonu na dobę.^[9]

Z kolei w 4-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, które porównywało dwie stałe dawki rysperydonu (4 mg i 8 mg na dobę, podawane raz dziennie), obie grupy otrzymujące rysperydon uzyskały lepsze wyniki w skali PANSS w porównaniu z placebo. Poprawę obserwowano zarówno w całkowitym wyniku PANSS, jak i w mierze odpowiedzi definiowanej jako ponad 20% zmniejszenie całkowitego wyniku PANSS. ^{20% zmniejszenia całkowitego wyniku PANSS).”>[10]}

Przeprowadzono również długoterminowe badanie u dorosłych pacjentów leczonych ambulatoryjnie, spełniających w większości kryteria DSM-IV dla schizofrenii, którzy byli klinicznie stabilni od co najmniej 4 tygodni podczas przyjmowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjentów zrandomizowano do grup otrzymujących 2-8 mg rysperydonu na dobę lub haloperydol i obserwowano przez 1-2 lata pod kątem nawrotów choroby. Wykazano, że u pacjentów przyjmujących rysperydon okres do wystąpienia nawrotu był znacząco dłuższy w porównaniu z pacjentami otrzymującymi haloperydol.^[11]

Skuteczność w leczeniu epizodów maniakalnych

Skuteczność rysperydonu w monoterapii ostrych epizodów manii związanych z zaburzeniem dwubiegunowym typu I potwierdzono w trzech podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych na około 820 pacjentach z zaburzeniami dwubiegunowymi typu I, zgodnie z kryteriami DSM-IV.^[12]

W badaniach tych wykazano, że rysperydon podawany w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę (dawka początkowa 3 mg w dwóch badaniach i 2 mg w jednym badaniu) był znacząco bardziej skuteczny od placebo w odniesieniu do wcześniej ustalonego punktu końcowego. Oceniano zmianę w stosunku do wyniku początkowego w Skali Oceny Manii Younga (YMRS) w 3. tygodniu. Wtórne wyniki skuteczności były zgodne z wynikami pierwotnymi.^[13]

Znacząco większy odsetek pacjentów, u których po 3 tygodniach zanotowano zmniejszenie o ≥ 50% łącznego wyniku YMRS w stosunku do wyniku początkowego, obserwowano w grupie rysperydonu w porównaniu do placebo.^[14]

Jedno z trzech badań obejmowało również grupę otrzymującą haloperydol oraz 9-tygodniową, podwójnie zaślepioną fazę podtrzymującą. Skuteczność terapeutyczna utrzymywała się przez cały 9-tygodniowy okres terapii podtrzymującej. Poprawa mierzona za pomocą skali YMRS postępowała w trakcie badania i była w 12. tygodniu porównywalna dla rysperydonu i haloperydolu.^[15]

Skuteczność w terapii skojarzonej ze stabilizatorami nastroju

Skuteczność rysperydonu podawanego ze środkami stabilizującymi nastrój w leczeniu ostrej manii wykazano w dwóch 3-tygodniowych, podwójnie ślepych badaniach obejmujących około 300 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla zaburzeń dwubiegunowych typu I.^[16]

W pierwszym 3-tygodniowym badaniu wykazano, że rysperydon w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę, z dawką początkową wynoszącą 2 mg na dobę, podawany z litem lub walproinianem, zapewniał lepsze wyniki niż monoterapia litem lub walproinianem. Oceniano zmianę całkowitego wyniku w skali YMRS w 3. tygodniu względem wartości początkowej.^[17]

W drugim 3-tygodniowym badaniu rysperydon podawany w dawce od 1 mg do 6 mg na dobę, z początkową dawką 2 mg/dobę, w skojarzeniu z litem, walproinianem lub karbamazepiną, nie okazał się skuteczniejszy niż sam lit, walproinian lub karbamazepina w obniżaniu wyniku w skali YMRS.^[18]

Prawdopodobnym wyjaśnieniem niepowodzenia drugiego badania była indukcja klirensu rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu przez karbamazepinę, co prowadziło do mniejszych niż terapeutyczne stężeń rysperydonu i jego aktywnego metabolitu.^[19] W analizie post-hoc, po wykluczeniu grupy karbamazepinowej, rysperydon w skojarzeniu z litem lub walproinianem zapewniał większe obniżenie wyniku w skali YMRS w porównaniu z monoterapią litem lub walproinianem.^[20]

Skuteczność w leczeniu uporczywej agresji w otępieniu

Skuteczność rysperydonu w leczeniu Behawioralnych i Psychologicznych Objawów Demencji (BPSD) wykazano w trzech podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach przeprowadzonych z udziałem 1150 pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego.^[21]

BPSD obejmują takie zaburzenia zachowania jak: agresja, pobudzenie, psychoza, nadmierna aktywność i zaburzenia afektywne. W pierwszym badaniu zastosowano stałe dawki rysperydonu wynoszące 0,5 mg, 1 mg i 2 mg na dobę. W dwóch pozostałych badaniach zastosowano elastyczne dawkowanie – odpowiednio od 0,5 mg do 4 mg na dobę oraz od 0,5 mg do 2 mg na dobę.^[22]

Stwierdzono statystycznie istotną i klinicznie znaczącą skuteczność rysperydonu w leczeniu agresji. Zaobserwowano także mniej wyraźną skuteczność w leczeniu pobudzenia i psychozy u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem. Oceny dokonywano za pomocą Skali Oceny Zaburzeń Zachowania w Chorobie Alzheimera (BEHAVE-AD) oraz Skali Oceny Pobudzenia Cohen-Mansfielda (CMAI).^[23]

Co istotne, działanie terapeutyczne rysperydonu było niezależne od szeregu czynników, takich jak: wynik w Krótkiej Skali Oceny Stanu Psychicznego (MMSE) (a w konsekwencji od zaawansowania otępienia), uspokajające właściwości rysperydonu, obecność lub brak psychozy, oraz od typu otępienia (związanego z chorobą Alzheimera, naczyniowego lub mieszanego).^[24]

Skuteczność u dzieci i młodzieży z zaburzeniami zachowania

Skuteczność rysperydonu w krótkotrwałym leczeniu zachowań destrukcyjnych została potwierdzona w dwóch podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych z udziałem 240 pacjentów w wieku od 5 do 12 lat.^[25]

Badania te objęły dzieci z diagnozą zaburzeń zachowania (DBD) według kryteriów DSM-IV, u których stwierdzono graniczną funkcję intelektualną lub łagodne do umiarkowanego zaburzenie zdolności uczenia się i/lub upośledzenie psychiczne. W obu badaniach wykazano, że rysperydon w dawkach od 0,02 do 0,06 mg/kg masy ciała na dobę był znacznie skuteczniejszy od placebo w osiąganiu wcześniej ustalonego pierwotnego punktu końcowego – zmiany wyniku w podskali Conduct Problem skali Nisongera (N-CBRF) względem wartości początkowej w 6. tygodniu.^[26]