Właściwości farmakokinetyczne rysperydonu – wprowadzenie

Produkt leczniczy Rispolept w postaci tabletek powlekanych wykazuje pełną biorównoważność z roztworem doustnym tego samego leku. Warto podkreślić, że rysperydon jest metabolizowany do 9-hydroksyrysperydonu, który charakteryzuje się podobną aktywnością farmakologiczną jak związek macierzysty, co ma istotne znaczenie dla całościowego profilu terapeutycznego leku.¹

Wchłanianie rysperydonu

Po podaniu doustnym rysperydon charakteryzuje się całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w stosunkowo krótkim czasie – od 1 do 2 godzin po przyjęciu. Bezwzględna dostępność biologiczna leku po podaniu doustnym wynosi 70% ze współczynnikiem zmienności (CV) na poziomie 25%. Natomiast względna dostępność biologiczna rysperydonu uwolnionego z postaci tabletkowej w porównaniu z roztworem jest bardzo wysoka i wynosi 94% (CV=10%).²

Istotną z punktu widzenia klinicznego informacją jest fakt, że obecność pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania rysperydonu. Dzięki temu lek może być przyjmowany zarówno podczas posiłków, jak i pomiędzy nimi, co zwiększa wygodę stosowania terapii. Stan stacjonarny dla rysperydonu osiągany jest stosunkowo szybko – u większości pacjentów już w ciągu jednego dnia stosowania leku. W przypadku aktywnego metabolitu, 9-hydroksyrysperydonu, stan stacjonarny występuje nieco później, zazwyczaj po 4-5 dniach regularnego przyjmowania leku.³

Dystrybucja rysperydonu w organizmie

Rysperydon charakteryzuje się szybką dystrybucją w organizmie po podaniu. Objętość dystrybucji wynosi od 1 do 2 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. W osoczu rysperydon wykazuje znaczne powinowactwo do białek, wiążąc się głównie z albuminami oraz kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi 90% dla rysperydonu oraz 77% dla jego aktywnego metabolitu 9-hydroksyrysperydonu.⁴

Metabolizm i eliminacja rysperydonu

Główną drogą metabolizmu rysperydonu jest hydroksylacja przy udziale enzymu CYP2D6, prowadząca do powstania 9-hydroksyrysperydonu, który wykazuje podobne właściwości farmakologiczne jak związek macierzysty. Rysperydon wraz z 9-hydroksyrysperydonem tworzą tak zwaną czynną frakcję przeciwpsychotyczną, odpowiedzialną za efekt terapeutyczny leku.⁵

Wpływ polimorfizmu genetycznego CYP2D6

Izoenzym CYP2D6 podlega polimorfizmowi genetycznemu, co skutkuje zróżnicowaną szybkością metabolizmu rysperydonu w populacji. Możemy wyróżnić dwie główne grupy pacjentów:⁶

• Osoby intensywnie metabolizujące z udziałem CYP2D6 – charakteryzują się szybkim przekształcaniem rysperydonu do 9-hydroksyrysperydonu, co prowadzi do mniejszego stężenia związku macierzystego i większego stężenia aktywnego metabolitu.
• Osoby słabo metabolizujące z udziałem CYP2D6 – przekształcają rysperydon do 9-hydroksyrysperydonu znacznie wolniej, co skutkuje wyższym stężeniem związku macierzystego i niższym stężeniem metabolitu.

Pomimo tych różnic, całkowita farmakokinetyka czynnej frakcji przeciwpsychotycznej (suma rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu) po podaniu zarówno dawki pojedynczej, jak i dawek wielokrotnych, pozostaje podobna u osób z różnym fenotypem metabolicznym CYP2D6. Ma to istotne znaczenie kliniczne, gdyż sugeruje brak konieczności modyfikacji dawkowania w zależności od statusu metabolicznego pacjenta.⁷

Dodatkowe szlaki metaboliczne

Obok hydroksylacji, rysperydon podlega również procesowi N-dealkilacji. Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że rysperydon w stężeniach klinicznie istotnych nie wykazuje znaczącego działania hamującego wobec izoenzymów cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5. Oznacza to, że rysperydon ma niski potencjał wywoływania interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami metabolizowanymi przez te izoenzymy.⁸

Eliminacja rysperydonu

Eliminacja rysperydonu i jego metabolitów zachodzi głównie przez nerki. W ciągu tygodnia od podania doustnej dawki leku, około 70% dawki jest wydalane z moczem, a 14% z kałem. W moczu rysperydon oraz 9-hydroksyrysperydon stanowią 35-45% dawki, a pozostała część to nieaktywne metabolity.⁹

Okres półtrwania rysperydonu u pacjentów z psychozami wynosi około 3 godzin. Natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji 9-hydroksyrysperydonu oraz całej czynnej frakcji przeciwpsychotycznej jest znacznie dłuższy i wynosi około 24 godziny. Ta różnica w okresach półtrwania tłumaczy możliwość dawkowania rysperydonu raz na dobę, pomimo stosunkowo krótkiego okresu półtrwania związku macierzystego.¹⁰

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

W zakresie dawek terapeutycznych stężenie rysperydonu w osoczu wykazuje zależność proporcjonalną do dawki. Oznacza to, że farmakokinetyka rysperydonu ma charakter liniowy, co pozwala na przewidywalne zwiększanie ekspozycji na lek wraz ze zwiększaniem dawki w zakresie dawek stosowanych klinicznie.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce rysperydonu w porównaniu z młodszymi osobami dorosłymi:¹²

• Większe stężenie w osoczu o średnio 43%
• Dłuższy okres półtrwania o 38%
• Zmniejszenie klirensu czynnej frakcji przeciwpsychotycznej o 30%

Zmiany te mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na lek, co może uzasadniać konieczność dostosowania dawki u pacjentów geriatrycznych.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce rysperydonu:¹³

Wydłużenie okresu półtrwania i zmniejszenie klirensu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wskazują na konieczność dostosowania dawkowania w tej grupie pacjentów, szczególnie w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby całkowite stężenie rysperydonu w osoczu pozostaje w granicach normy, jednak obserwuje się istotne zmiany w stężeniu wolnej, niezwiązanej z białkami frakcji leku. Średnie stężenie wolnej frakcji rysperydonu w osoczu zwiększa się u tych pacjentów o 37,1%. Jest to prawdopodobnie związane ze zmniejszonym stężeniem białek osocza, z którymi wiąże się rysperydon.¹⁵

Interesującym jest fakt, że pomimo zwiększenia stężenia wolnej frakcji leku, klirens i okres półtrwania w fazie eliminacji rysperydonu i czynnej frakcji przeciwpsychotycznej u dorosłych z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie różnią się znacząco od analogicznych parametrów u młodych, zdrowych osób dorosłych.¹⁶

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne wykazały, że u dzieci i młodzieży właściwości farmakokinetyczne rysperydonu, 9-hydroksyrysperydonu oraz całej czynnej frakcji przeciwpsychotycznej są zbliżone do właściwości obserwowanych u osób dorosłych. Oznacza to, że profile wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku są podobne w obu grupach wiekowych.¹⁷

Wpływ płci, rasy i palenia tytoniu

Szczegółowe analizy farmakokinetyczne w populacji nie wykazały istotnego wpływu płci, rasy czy palenia tytoniu na farmakokinetykę rysperydonu lub jego aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej. Sugeruje to, że nie ma konieczności rutynowego dostosowywania dawki w oparciu o te czynniki demograficzne i behawioralne.¹⁸