Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rysperydon, jako substancja czynna produktu leczniczego Rispolept, może wchodzić w interakcje z wieloma grupami leków. Interakcje te dzielą się na farmakodynamiczne i farmakokinetyczne, z których każda wymaga szczególnej uwagi personelu medycznego podczas ustalania terapii pacjenta. ¹

Interakcje farmakodynamiczne

Leki wydłużające odstęp QT wymagają szczególnej ostrożności podczas jednoczesnego stosowania z rysperydonem. Dotyczy to takich grup leków jak: leki przeciwarytmiczne (np. chinidyna, dyzopiramid, prokainamid, propafenon, amiodaron, sotalol), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. amitryptylina), czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. maprotylina), niektóre leki przeciwhistaminowe, inne leki przeciwpsychotyczne oraz niektóre leki przeciwmalaryczne (np. chinina i meflochina). Szczególnej uwagi wymagają również leki powodujące zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipomagnezemia), bradykardię lub leki hamujące metabolizm wątrobowy rysperydonu. ²

Podczas jednoczesnego stosowania rysperydonu z lekami działającymi ośrodkowo, w szczególności alkoholem, opioidami, lekami przeciwhistaminowymi oraz benzodiazepinami, należy zachować ostrożność ze względu na zwiększone ryzyko sedacji. ³

Rysperydon może antagonizować działanie lewodopy i innych agonistów dopaminergicznych. W przypadku konieczności zastosowania tego skojarzenia, szczególnie w schyłkowej fazie choroby Parkinsona, należy zastosować najmniejsze skuteczne dawki obu leków. ⁴

Jednoczesne stosowanie rysperydonu z lekami przeciwnadciśnieniowymi może prowadzić do istotnego klinicznie niedociśnienia, co obserwowano po wprowadzeniu rysperydonu do obrotu. ⁵

Jednoczesne stosowanie leków psychostymulujących (np. metylofenidatu) z rysperydonem może prowadzić do wystąpienia objawów pozapiramidowych po zmianie dawkowania jednego lub obu leków. ⁶

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania paliperydonu z rysperydonem, ponieważ paliperydon jest aktywnym metabolitem rysperydonu i takie skojarzenie może prowadzić do dodatkowego narażenia na czynną frakcję przeciwpsychotyczną. ⁷

Interakcje farmakokinetyczne

Pokarm nie wpływa na wchłanianie produktu leczniczego Rispolept. ⁸

Rysperydon jest metabolizowany głównie przez enzymy wątrobowe – cytochrom CYP2D6 oraz, w mniejszym stopniu, CYP3A4. Zarówno rysperydon, jak i jego czynny metabolit, 9-hydroksyrysperydon, są substratami glikoproteiny P (P-gp). Substancje modyfikujące aktywność CYP2D6 lub silnie hamujące lub indukujące aktywność CYP3A4 i/lub P-gp, mogą istotnie wpływać na farmakokinetykę czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu. ⁹

Wpływ inhibitorów enzymatycznych

Silne inhibitory CYP2D6 (np. paroksetyna, chinidyna) mogą zwiększać stężenie rysperydonu w osoczu, a w mniejszym stopniu czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. Większe dawki tych inhibitorów mogą istotnie zwiększać stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. Należy ponownie ocenić dawkowanie produktu Rispolept podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego podawania tych leków. ¹⁰

Inhibitory CYP3A4 i/lub P-gp (np. itrakonazol) jednocześnie podawane z rysperydonem mogą znacząco zwiększyć stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu w osoczu. Podobnie jak w przypadku inhibitorów CYP2D6, należy ponownie ocenić dawkowanie podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego podawania tych leków. ¹¹

Wpływ induktorów enzymatycznych

Induktory CYP3A4 i/lub P-gp (np. karbamazepina) mogą zmniejszać stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu w osoczu. Należy ponownie ocenić dawkowanie produktu Rispolept podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego podawania tych leków. Induktory CYP3A4 wykazują maksymalne działanie w zależności od czasu – ich maksymalne działanie może wystąpić co najmniej po 2 tygodniach od rozpoczęcia podawania. Podobnie, w razie zaprzestania ich stosowania, indukcja CYP3A4 może nie ustępować przynajmniej przez 2 tygodnie. ¹²

W przypadku leków silnie wiążących się z białkami nie stwierdza się istotnego klinicznie wypierania leków z białek osocza, gdy Rispolept przyjmuje się jednocześnie z takimi substancjami. ¹³

Interakcje u dzieci i młodzieży

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Dokładny wpływ interakcji u dzieci i młodzieży nie został jednoznacznie określony. ¹⁴

Jednoczesne stosowanie leków psychostymulujących (np. metylofenidatu) z produktem leczniczym Rispolept u dzieci i młodzieży nie wpływało na farmakokinetykę ani skuteczność rysperydonu. ¹⁵

Szczegółowy opis interakcji lekowych

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę rysperydonu

Antybiotyki:

• Erytromycyna (umiarkowany inhibitor CYP3A4 i P-gp) nie zmienia farmakokinetyki rysperydonu ani czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. ¹⁶
• Ryfampicyna (silny induktor CYP3A4 i P-gp) zmniejsza stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej w osoczu. ¹⁷

Antycholinoesterazy:

• Donepezil i galantamina, będące substratami zarówno CYP2D6, jak i CYP3A4, nie wykazują istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę rysperydonu ani jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. ¹⁸

Leki przeciwpadaczkowe:

• Karbamazepina (silny induktor CYP3A4 i P-gp) zmniejsza stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu w osoczu. Podobne działanie mogą wykazywać fenytoina i fenobarbital, które również indukują enzym wątrobowy CYP3A4 i P-gp. ¹⁹
• Topiramat zmniejsza w umiarkowanym stopniu biodostępność rysperydonu, ale nie jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. Interakcja ta może nie mieć znaczenia klinicznego. ²⁰

Leki przeciwgrzybicze:

• Itrakonazol (silny inhibitor CYP3A4 i P-gp) w dawkach 200 mg/dobę zwiększa stężenie w osoczu czynnej frakcji przeciwpsychotycznej o około 70% przy dawkach rysperydonu od 2 do 8 mg/dobę. ²¹
• Ketokonazol (silny inhibitor CYP3A4 i P-gp) w dawkach 200 mg/dobę zwiększa stężenie rysperydonu w osoczu, a zmniejsza stężenie 9-hydroksyrysperydonu. ²²

Leki przeciwpsychotyczne:

• Fenotiazyny mogą zwiększać stężenie rysperydonu w osoczu, ale nie jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. ²³

Leki przeciwwirusowe:

• Inhibitory proteazy: brak jest oficjalnych danych z badań, jednak rytonawir (silny inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor CYP2D6) oraz wzmacniane rytonawirem inhibitory proteazy mogą zwiększać stężenia czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu. ²⁴

Leki beta-adrenolityczne:

• Niektóre leki beta-adrenolityczne mogą powodować zwiększenie stężenia rysperydonu w osoczu, ale nie jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. ²⁵

Inhibitory kanałów wapniowych:

• Werapamil (umiarkowany inhibitor CYP3A4 i inhibitor P-gp) zwiększa stężenia w osoczu rysperydonu i jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. ²⁶

Leki żołądkowo-jelitowe:

• Antagoniści receptora H₂ (cymetydyna i ranitydyna) – słabe inhibitory CYP2D6 i CYP3A4 – zwiększają biodostępność rysperydonu, lecz tylko w niewielkim stopniu jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. ²⁷

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne:

• Fluoksetyna (silny inhibitor CYP2D6) zwiększa stężenie rysperydonu w osoczu, lecz w mniejszym stopniu jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. ²⁸
• Paroksetyna (silny inhibitor CYP2D6) zwiększa stężenie rysperydonu w osoczu w dawkach do 20 mg/dobę, a w mniejszym stopniu jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. Większe dawki paroksetyny mogą jednak zwiększać stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu. ²⁹

Wpływ rysperydonu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Leki przeciwpadaczkowe:

• Rysperydon nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę walproinianu czy topiramatu. ³⁰

Leki przeciwpsychotyczne:

• Arypiprazol (substrat CYP2D6 i CYP3A4): rysperydon w postaci tabletek lub wstrzyknięć nie wpływa na sumaryczną farmakokinetykę arypiprazolu i jego czynnego metabolitu dehydroarypiprazolu. ³¹

Glikozydy naparstnicy:

• Rysperydon nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę digoksyny. ³²

Lit:

• Rysperydon nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę litu. ³³

Furosemid:

• Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu rysperydonu z furosemidem, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, ze względu na zwiększone ryzyko śmiertelności w tej grupie pacjentów. ³⁴

Interakcje rysperydonu z alkoholem

Jednoczesne stosowanie rysperydonu z alkoholem wymaga szczególnej ostrożności ze względu na możliwość nasilenia działania ośrodkowego i zwiększonego ryzyka sedacji. Alkohol, jako substancja działająca depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, może nasilać działanie sedacyjne rysperydonu, prowadząc do wzmożonej senności, zaburzeń koordynacji ruchowej oraz upośledzenia funkcji poznawczych. ³⁵

Ponadto, jednoczesne stosowanie alkoholu z rysperydonem może prowadzić do:

• Nasilenia działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego, takich jak niedociśnienie ortostatyczne
• Zwiększonego ryzyka upadków i związanych z nimi urazów
• Zaburzeń termoregulacji, potencjalnie prowadzących do hipotermii
• Osłabienia odruchów obronnych organizmu, co może zwiększać ryzyko zachłyśnięcia
• Nasilenia działań niepożądanych ze strony wątroby, ponieważ zarówno alkohol jak i rysperydon są metabolizowane w wątrobie

W związku z powyższym, należy poinformować pacjentów o ryzyku związanym z jednoczesnym stosowaniem rysperydonu i alkoholu oraz zalecić całkowitą abstynencję alkoholową podczas terapii tym lekiem.

Tabela interakcji rysperydonu

W przypadku stosowania innych leków jednocześnie z rysperydonem, należy zapoznać się z charakterystykami odpowiednich produktów leczniczych w celu poznania szlaków metabolizmu i możliwej konieczności dostosowania dawki. ³⁶